非晶卡培他滨三层面的胃滞留系统：一次克服药代动力学间隙的尝试外文翻译资料

 2022-10-23 11:10

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非晶卡培他滨三层面的胃滞留系统：一次克服药代动力学间隙的尝试

文章历史：

收到的时间：2014年8月

修订格式时间：2014年10月

接受时间：2014年11月

关键词：

大肠癌；胃滞留药物输送系统；卡培他滨；粘膜粘附；纹理剖面分析

绪论
卡培他滨（CAP）是选择用于治疗结肠直肠癌的口服药物。但它的血浆半衰期很短限制了其临床效用，而且通常规定剂量方案导致与重要时期的治疗浓度无关。为了克服这种药物动力学空隙由CAP容纳在黄原胶粘性微粒的三分的胃滞留（TRGDDS）系统（CXGMP）已经开发了由此延伸了CAP的胃的停留时间从而延长了随后的消除。TRGDDS评估粒径是（243plusmn;25微米），表面形貌（多孔）包封率（87.72plusmn;7.31％），浮力（86.32plusmn;2.3％），粘膜粘附岬（88plusmn;4.3％），肿胀指数（80.37plusmn;4.65 ）。X射线衍射（XRD）和CXGMP的差示扫描量热（DSC）显示CAP为非晶形，其一个特性就是异常的减慢溶解。CXGMP相对于晶型的CAP在控制药物释放方面更显著。对Wistar大鼠药物动力学研究进一步揭示CXGMP相比CAP增加的MRT（三次），消除半衰期（大约4倍）和AUC（1.44倍），剂量为5毫克/公斤到CAP的相同浓度溶液。决定性TRGDDS的就业人数延长其CAP留在啮齿动物模型，在实际的疾病模型可能得到更有效的给药方案提供证据的时间。

1 简介

卡培他滨（CAP）是一种口服的氟嘧啶氨基甲酸衍生物，用于治疗世界上一种常见的恶性肿瘤——结直肠癌。结直肠癌是由大肠部分或阑尾处的无限增殖细胞生长所形成的癌症。结直肠癌起源于大肠内壁，如果得不到及时诊治，会继续长到肌肉层下面，甚至穿过大肠壁。肿瘤仅限于结肠壁时可以通过手术治愈，然而当肿瘤发生转移后，对其的治疗和管理变得很困难，需要通过化疗和改善生活质量来延长病人生命。卡培他滨被作为结直肠癌的一线治疗药物，其速释片剂已经在市场销售使用（希罗达，罗氏）。口服给药后可被快速、广泛地吸收。一旦进入门脉循环，卡培他滨经三步酶解过程转化为5-氟尿嘧啶。随后，5-氟尿嘧啶被快速代谢清除，服药后6小时在体循环中检测不到。由此可以设想，临床上每天服用两次卡培他滨（早晚各一次）将形成间歇给药模式，形成两个治疗窗口，在两个窗口之间体内药物浓度基本为零。

即时开发卡培他滨单室控释片的简单释药模式也不能直接药物在胃中快速排空的问题。此外，卡培他滨的高剂量需求使得其占据了药片总质量的80%，（625mg希罗达片含500mg卡培他滨），其余的是辅料。每天给于标准治疗方案使体内卡培他滨药物浓度达到1250mg/m2，从病人的角度不难理解，传统缓释辅料具有较小的使用空间，因为它会造成片剂大小或数量的增加。因此，为了真正实现口服5-氟尿嘧啶后在体内维持理想的药物浓度，一种新型口服缓释制剂实现胃内滞留是解决该问题所必需的。

胃滞留技术可以使药物避开能与之结合的屏障，例如卡培他滨可以通过多种原理包括漂浮、黏膜粘附、膨胀和双工作系统等实现。药物通过这些系统在吸收部位控制释放，使其能在吸收部位长期滞留，这意味着药物将缓慢进入全身循环，同时也使药物缓慢被清除。目前三分胃滞留药物输送系统的研究将使胃滞留技术向前进一步发展。

这种新型多颗粒三分胃滞留药物传输系统同时应用了三个胃滞留原理（漂浮、膨胀和黏膜黏附）来实现卡培他滨全身长循环输送。基于漂浮原理的系统只依赖于胃的大容量来实现漂浮的性能而孤立于黏膜黏附之外，在胃剧烈蠕动的情况下通常不会粘附于胃上皮细胞。黄原胶是一种具有膨胀和黏膜黏附性的药用辅料，如果用于配方中，将很好地符合三分胃滞留药物输送系统所需要的黏膜黏附性和膨胀性。当这两种机制同时使用时，三分胃滞留药物输送系统实现胃滞留的概率将大大增加。黏膜黏附性和膨胀性是黄原胶所固有的两个特征；加入造孔剂后我们所预想的三维结构变得更明显。给药后多孔系统将迅速漂浮，排除延迟时间后可进一步增加系统的漂浮能力。该系统将在技术上确保药物剂型在胃中保持较长时间，以使卡培他滨缓慢地分布到尽可能多的胃液中并随胃通量移动，在最适合的位置被吸收。

采用多颗粒系统阻止药物突释或胃排空提前的危险是目前所公认的方法，但我们希望同时开发一种辅助性特征，其可通过挖掘卡培他滨由三分胃滞留药物输送系统所诱导产生的合适的物理态射发现。最近一项研究报道了非结晶型卡培他滨的违反常态的溶解行为，并且将其用于延缓药物的释放。像其它多颗粒系统一样，三分胃滞留药物输送系统被期望能将卡培他滨的固有结晶态转换成非结晶态，从而对其溶解行为和其后的系统外貌特征增加控制系统。最终的结果将是一个三方面胃滞留装置，可以在两个不同水平上控制卡培他滨的释放，最终导致其药代动力学的有利调节。为了证实上述假设，制备黄原胶载卡培他滨微粒，优化和表征大小、膨胀指数、载药量、粉末X射线衍射图、通过差示扫描量热法测定药物－聚合物相互作用、药物释放实验、体外漂浮性能测试、体内和体外黏膜黏附性测试和体内药物动力学行为。

2 材料与方法

CAP是由印度古尔冈哈里亚纳邦的费森尤斯卡比肿瘤学公司的提供，食用大豆油（SO）是在市场上买了。XG来自野油菜黄单胞菌、Span80、戊二醛、NaHCO3。H2 SO4、正己烷、冰醋酸、高效液相色谱级溶剂和透析管（切割分子量12kDa）是从美国密苏里州西格玛–奥德里奇、莫采购，Millipore公司直接用1 3uv水进行所有的研究。

2.1 XG（xgmp）微球的制备

XG微球是通过含CAP或不含CAP通过水包油乳剂交联制成。最初的水分散体载体需要一定量的CAP、XG和NaHCO3（表1）的制备然后去实现药物增溶。在搅拌机械下（500–750rpm）向水相中均匀滴加入豆油（25ml）。再加入司盘80（1 - 5%w/v）以确保乳化，以确保乳化。30min后，再滴加浓硫酸（500 m L）和戊二醛（50 m l）到乳液，继续搅拌。整个操作是在高温下进行的（40-60°C）。在一定的时间（3–5h）后体系稳定候过滤，用正己烷反复洗涤三次和置于干燥烘箱中烘干过夜。通过各种处理和配方变量的变化，得出最佳配方。比较评价没有加入NaHCO 3的无孔xgmp。

2.2 粒径和分布的测定

将cxgmp悬浮在正己烷液用声波降解法超声5min，样本调整为3% W / v。采用particleMalvern Mastersizer 2000确定的大小和分布（马尔文仪器有限公司，马尔文伍斯特郡，英国）

2.3 表面形貌

使用电子显微镜观察样品的表面形貌（Zeiss，evo-50，英国）。将cxgmp安装在扫描电镜样品双面胶带上制备的铝存根和溅射镀金钯合金在氩气气氛中使用高真空蒸发器（sc7640极化子镀膜机）来减少表面充电。微粒成像采用5kV加速电压、工作距离10mm的扫描成像领域随机在几个合适的放大倍数。

2.4 XRD

Cxgmp和cap的XRD图是利用X射线衍射仪（XPert PRO，帕纳科）使用镍过滤铜–K辐射获得的，辐射时电压与电流为30mA。图为用步长每0.05s0.001的探测器分辨率分别在两个角度（衍射角）之间的5°和60°在251°C获得的。

2.5 DSC

DSC分析用差示扫描量热仪对cxgmp和cxgmp与CAP的物理混合物（珀金埃尔默，USA）进行优化。近似量5mg样品被放置在密封的铝盘上用动态氮气吹扫从22℃/min加热最多至250℃/min。

2.6 CAP的分析方法和等离子体提取

CAP用高效液相色谱法测定（萨帕塔城市阵线ıA et al.，2004）。反相高效液相色谱法（岛津，日本）在二进制模式下运行（lc-10在），用紫外可见双–吸收检测器（spd-10a VP）法。远程命令执行SCL-10 VP类软件。Hibar 1 ODS2C18列上进行分离,150毫米长度内部直径4.6毫米,5 m m粒度,在室温下使用流动相组成为0.1%乙酸/甲醇(40:6 0 v / v)1毫升/分钟的流量。检测波长为270 nm。5-chloro-2 0脱氧尿苷作为内部标准。

cap的（提取工艺是在从体内药代动力学实验得到的血浆样品中加25 m l磷酸5%）其次在涡流搅拌10s，再加5ml乙腈-乙酸乙酯（1 / 4，v/v）混合。样品重新在at5000rpm下涡旋离心10min，常温分离水相和有机层。有机层被放置在一个玻璃管中，并在旋转式冷冻干燥器中蒸发干燥。这样得到的残余物用甲醇100 m再次提取，然后用 lsubjectedto量化分析方法分析。

2.7 载药（DL）和包封率（EE）

测定药物含量是将cxgmp置于研钵中；然后是将其浸泡在100ml模拟胃液（SGF，pH为1.2，酶）中24h，室温搅拌。取上述悬浮液，于5℃12000rap离心，然后用0.45mu; m注射器过滤器10min，取离心后的上清液，测定色谱。

2.8 溶解的研究

溶解在USP II型装置中进行研究。cxgmp（批量优化F1）与药物含量相当于cap（22mg）被放置在装500ml SGF（pH 1.2）为溶出介质的溶解槽。桨叶旋转速度为100rpm，温度维持在370.5℃。等分（3ml）搅拌24h；每次沉下立即地更换等体积的新鲜培养基。注射器过滤后，样品进行高效液相色谱检测药物含量的。在胶囊剂型中，还进行了纯结晶的cap的溶出度比较。累积释放百分率从两种制剂的双向分析方差（方差分析）中看出plt;0.05被认为是显著和plt;0.001为极显著。

2.9 溶出度模型

对溶出数据进行了分析，并绘制了不同的图形。如零级释放动力学模型（方程（4）），一阶（方程（5）），–Korsmeyer Peppas（方程（6））和希克森–Crowell（方程（7））。应用线性回归法找出最佳拟合模型是决定药物释放的合理机制微粒（Pawar et al.，2013）。

R= k1t (4)

logUR=k2t/2.303 (5)

logR= logk3 nlogt (6)

UR 1/3 =k 4t (7)

其中R和ur与药物释放的百分比有关，k1、k2、k3、k4是速率常数零阶、一阶、–Korsmeyer Peppas和希克森–Crowell分别模型。

2.10 浮力试验

测定浮力，将cxgmp（250mg）散布在100ml SGF表面，（pH值1.2，含0.2% w/v Tween 20）100rpm下进行磁力搅拌。12h后，分别取流动的和静置的cxgmp两组分进行干燥和称重，计算方程如下[浮力（fig._1）TD $图]

浮力百分数=WF/(WF W S)100% (1)

此处，W F和W S分别是浮动的和静置的cxgmp的重量

2.11 肿胀的研究

cxgmp的肿胀研究选择静置的 SGF5ml（50mg）（pH 1.2）。观测并记录8h内粒子的增加大小。膨胀率测定是不同的时间间隔后测量的重量膨胀微粒腹胀用掉的水量。溶胀指数测定为以下方程：

溶胀指数=(W t-W 0)/W 0100%

这里W t是t时溶胀微球的重量W 0是0时溶胀微球的的重量。

2.12 粘膜粘附

2.12.1 离体粘附性能测试使用纹理分析简介

相关的粘膜粘着剂特性通过纹理分析确定。（Brookfield，CT3）。山羊（从本地屠宰场获得）的胃/肠粘膜用作为模型粘膜来测试先进的CXGMP粘附能力。膜被分割成两个4times;4cm碎片，并用生理盐水冲洗。使用纹理Pro CT 64位驱动CT3质构分析仪的软件包校准TPA探头，力度和框架刚度。制备的黏膜被放置在TPA的基地，第二件是安装在聚合物探针。cxgmp称重70mg分散均

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