阿奇霉素对成人哮喘持续不受控制(AMAZES)患者哮喘恶化和生活质量的影响:一项随机、双盲、安慰剂对照试验外文翻译资料

 2022-01-26 10:01

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阿奇霉素对成人哮喘持续不受控制(AMAZES)患者哮喘恶化和生活质量的影响:一项随机、双盲、安慰剂对照试验

总结

背景 哮喘的加重造成了全球疾病负担。尽管有维持治疗，但患有无法控制的持续性哮喘的成年人仍需要额外的治疗。由于大环内酯类抗生素可用于治疗持续性哮喘，我们的目的是评估口服阿奇霉素作为附加疗法对中到高剂量吸入皮质类固醇和长效支气管扩张剂治疗无法控制的持续性哮喘的疗效和安全性。

方法 我们做了一个随机、双盲、安慰剂平行组对照试验来确定成人口服阿奇霉素减少哮喘发作的频率(ge;18年)与哮喘症状尽管目前使用吸入激素和长效支气管扩张剂,谁没有听力障碍或异常校正QT间隔的延长。患者被随机分配(1:1)接受阿奇霉素500毫克或安慰剂，每周三次，持续48周。患者被集中分配，使用隐藏随机分配从计算机生成的随机数字表与排列块4或6和分层中心和过去吸烟。主要疗效终点为48周内总(重度和中度)哮喘加重率和哮喘生活质量。数据是在意向治疗的基础上分析的。该试验在澳大利亚和新西兰临床试验注册中心(ANZCTR)注册，编号12609000197235。

结果 在2009年6月12日至2015年1月31日期间，420名患者被随机分配(阿奇霉素组213名，安慰剂组207名)。与安慰剂相比，阿奇霉素减少哮喘发作(1·86 /患者年[1·54-2·18])(1·07 /患者年[95% CI 0·85-1·29]);发生率比[IRR] 0·59 [95% CI 0·47-0·74];p lt; 0·0001)。阿奇霉素治疗降低了至少一次哮喘发作的患者比例(安慰剂组127例[61%]，而阿奇霉素组94例[44%]，plt;0·0001)。阿奇霉素显著改善哮喘相关生活质量(调整后平均差为0·36 [95% CI 0·21-0·52];p = 0·001)。腹泻在阿奇霉素治疗的患者中更为常见(72例[34%]vs . 39例[19%];p = 0·001)。

解释 有持续性哮喘症状的成人在口服阿奇霉素治疗48周后，哮喘发作减少，生活质量改善。阿奇霉素可能是一个有用的附加治疗的持续性哮喘。

资助澳大利亚国家健康和医学研究委员会，约翰亨特医院慈善信托基金。

介绍 哮喘是一种常见的全球性慢性疾病，估计有超过5000万人患有中度至重度不受控制的哮喘.无法控制的哮喘患者有严重急性发作的风险，导致频繁到医生办公室就诊，住院，失去数天 尽管使用吸入皮质类固醇和长效支气管扩张剂进行维持治疗，仍可能发生哮喘急性发作，这表明在不受控制的持续性哮喘中需要额外的治疗选择.哮喘的特征在于慢性气道炎症，对呼吸道病毒感染的易感性增加以及气道微生物学改变。 气道炎症反应在哮喘中是异质的，嗜酸性和非嗜酸性表型被认识到.4这些表型具有不同的机制和不同的反应的质类固醇。 嗜酸性粒细胞表型涉及Th2 /过敏途径并且通常对皮质类固醇敏感，而非嗜酸性粒细胞表型表现出先天免疫功能障碍和皮质类固醇不敏感。

大环内酯类抗生素具有抗菌，抗病毒和抗炎作用，5-8，据报道对嗜酸性粒细胞亚群6和非嗜酸性粒细胞亚型均有益.7,8随机对照试验的系统评价报告大环内酯类药物对哮喘症状有益，但无法 由于缺乏数据，结果的异质性以及研究设计和样本量不足，得出关于对其他终点的影响的结论，包括恶化.9-12因此，我们进行了一项随机试验，以检验阿奇霉素可减轻哮喘急性发作的假设 并改善吸入维持治疗中有症状性哮喘患者的生活质量。

研究背景

研究前的证据

哮喘是全世界常见的慢性炎症性气道疾病。 在接受维持性哮喘治疗的患者中，严重的恶化和控制不良仍然存在，表明需要额外的治疗选择。 大环内酯类抗生素具有抗炎，抗菌和抗病毒作用，可能对哮喘有益。 我们搜索了PubMed

2016年12月12日，使用搜索术语“哮喘和（大环内酯或阿奇霉素）和临床试验和成人”进行的用于成人哮喘的大环内酯类似物的随机对照临床试验。 该搜索从1980年1月1日开始进行，并确定了随机对照试验和临床试验的系统评价。 这些研究确定了大环内酯类药物对哮喘症状的潜在益处，但对哮喘急性发作和表型特异性作用的影响不一致。系统评价无法得出有关影响的结论。由于缺乏数据，结果异质性和研究设计不充分等其他终点，包括恶化。

本研究的附加价值

我们的研究提供了明确的证据，证明添加阿奇霉素有益于减少哮喘急性加重的成人哮喘急性加重皮质类固醇和长效支气管扩张剂。 我们还通过阿奇霉素治疗持续性哮喘来改善生活质量。 此外，我们确定了阿奇霉素对减少呼吸道感染发作的有益作用。 治疗耐受性良好。

所有可用证据的含义

除了吸入皮质类固醇和长效支气管扩张剂之外，使用阿奇霉素可以显着改善患有不受控制的持续性哮喘的人的健康。

方法

研究设计及参与者
我们采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，评估口服阿奇霉素500 mg的疗效和安全性，每周三次，连续48周，作为附加治疗成人持续性症状性哮喘，尽管使用吸入皮质类固醇和长效支气管扩张剂进行维持控制治疗。
如果患者的哮喘病史符合标准，且有支气管扩张器反应导致可变气流阻塞的客观证据(支气管扩张器后可逆性至少为12%，用力呼气量至少为200毫升，时间为1秒[FEV]1)，气道高反应性，13或增加峰值流量变异性(gt;12%的振幅高于最低峰值呼气流量[PEF]超过至少1周的监测);目前症状至少部分哮喘控制丧失(哮喘控制评分[ACQ6]ge;0·75)14，尽管使用维持吸入皮质类固醇或长效支气管扩张剂治疗。ACQ6 six-item问卷,评估日间和夜间症状和救援beta;受体激动剂的使用,在0-6范围内。患者也被要求临床稳定，至少在最近没有恶化、感染或维持用药的变化入组前数周，且被非吸烟者证实所呼出一氧化碳少于10ppm。 为了排除实质肺疾病(如肺气肿)的患者，如果他们的一氧化碳扩散能力(根据有效肺泡容积修正的气体转移)低于预测值的70%，那么10包年以上吸烟的戒烟者将被排除在外。排除听力受损或QTc异常延长的患者。

由调查人员组成的全国指导委员会设计了这项试验，并负责进行、分析、解释和报告。这项试验得到了机构伦理委员会的批准。所有患者均提供书面知情同意书。

随机和屏蔽

患者被集中分配(1:1)给阿奇霉素或外观相同的安慰剂，使用从计算机生成的随机数字表中隐藏的随机分配，随机分组为4块或6块，对中心和过去吸烟情况进行分层。Stenlake复方制药公司(澳大利亚新南威尔士州悉尼邦迪交界处)研制了该研究药物和安慰剂。研究用分配的随机编号和瓶号标记研究包。所有调查人员、研究人员和治疗医生都被蒙面接受治疗分配。

程序
经过筛查访问后，患者进入2周磨合期。随机分配那些优化哮喘治疗、坚持80%以上剂量(基于吸入器剂量计数器、日记记录和验证问卷)、ACQ6变化小于0·5且保持稳定的患者。患者接受48周的治疗，并在第6、12、24、36、48和52周时到诊所进行评估。研究访问评估了症状(ACQ6和视觉模拟量表)、药物使用、哮喘加重、依从性、不良事件(包括自我报告的呼吸道感染)和肺活量测定。分别于第18、30和42周进行电话评估。在随机化前(5个位点)和治疗结束时(第48周)收集诱导sputum4。阿奇霉素和安慰剂通过每次访问的片剂计数返回并计算所占比例来评估执行依从性。维持吸入性皮质类固醇单一色素沉着的依从性在适用时通过剂量计数器或经验证的问卷进行评估。为了安全监测，我们评估了肝功能测试和筛查时的心电图，治疗6周后，以及治疗结束时的心电图。QTc延长时间超过480毫秒，经研究人员审查后退出试验。对于存在传导缺陷的患者，我们使用J-T间隔。微生物学评估包括在随机化和治疗结束时对一部分患者进行痰培养，以识别肺部病原体、咽喉和鼻拭子培养(两个鼻拭子和咽喉拭子中心)(附录)。

对于预先指定的亚组分析，患者进行了表型分析。 当痰嗜酸性粒细胞为3％或更多时，炎症表型被评估为嗜酸性粒细胞.4如果无痰，则使用血液嗜酸性粒细胞计数（ge;300/mu;L）来分配表型，使用AMAZES研究基线数据确定最佳切点。 非嗜酸性粒细胞性哮喘患者痰嗜酸性粒细胞少于3％，或者如果无痰，则血液嗜酸性粒细胞计数低于300mu;L/mu;L。 口服皮质类固醇疗程或住院治疗前12个月或两者均用于评估恶化表型，频繁的急性加重药物至少有两次严重恶化史。 使用视觉模拟评分评估咳嗽和痰，并将粘液分泌过多定义为至少6的评分。

结果

疗效终点是哮喘急性发作（严重和中度）超过48周16和哮喘生活质量的总数.17严重恶化被定义为哮喘症状恶化导致以下一种情况：全身皮质类固醇治疗至少3天至少10毫克/天或暂时增加至少10毫克/天的稳定口服皮质类固醇维持剂量至少3天;哮喘特异性住院治疗;或急诊科就诊需要全身性皮质类固醇激素。中度恶化被定义为吸入皮质类固醇或抗生素的任何暂时性增加，伴随哮喘症状恶化或两者兼而有（ACQ6的变化至少为0.5或日记症状评分增加），或至少beta;2受体激动剂的使用增加至少2天，或急诊科就诊时不需要全身性皮质类固醇激素。在所有访问中使用结构化访谈和患者每日日记记录了恶化。次要结果是ACQ6评分，肺功能，诱导痰细胞计数，呼吸道感染的抗生素疗程，微生物评估和不良事件。

统计和分析

对于样本量计算，我们使用负二项式模型，并假设安慰剂组哮喘急性发作率为每人每年0. 58。使用Keene公式19和分散参数为0·1，我们估计194名患者将 每个治疗组需要80％的能力来检测阿奇霉素治疗的参与者与5％显着性水平的安慰剂治疗组相比，恶化发生率降低35％。 我们的目标是招募420名参与者，以便辍学。

使用STATA 13（StataCorp，College Station，TX，USA）进行统计学分析。使用双侧检验在意向治疗的基础上分析数据，p值小于0.05被认为是显着的。对哮喘急性加重的分析进行了负二项式回归，干预治疗的长度包括作为研究部位聚类的偏移和调整。计算估计的治疗效果（即，阿奇霉素与安慰剂的发病率比率），相应的95％CI，以及发病率比率的双侧p值。年度恶化率也计算为每人急性加重的总数除以随访天数乘以365，并表示为每人每年的恶化。使用chi;2检验比较经历至少一次恶化的参与者的比例。为了评估使用阿奇霉素治疗的患者和使用安慰剂治疗的患者首次恶化的时间差异，我们使用Cox比例风险模型估计了风险比。

炎症表型(非嗜酸性哮喘或嗜酸性哮喘)拟合单独的负二项回归模型。

使用ANCOVA分析治疗结束时AQLQ评分、ACQ6评分、症状视觉模拟量表和痰细胞计数，并调整基线和嗜酸性粒细胞与非嗜酸性粒细胞表型及治疗组之间的相互作用。P值的交互项表示治疗效果在表型之间是否存在显著差异。最后进行的观察(LOCF)用于治疗缺失的AQLQ评分、ACQ6评分和症状视觉模拟量表，仅对观察数据进行敏感性分析。
剩下的分类数据比较采用chi;sup2;或确切概率法和连续数据比较使用Wilcoxon rank-sum测试。该试验在澳大利亚和新西兰临床试验注册中心(ANZCTR)注册，编号12609000197235。

资金来源的作用

该试验由澳大利亚政府的国家卫生和医学研究委员会(NHMRC)资助，试验的任何方面都没有商业投入。该研究的发起者(澳大利亚NHMRC)在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写方面没有任何作用。HP和PGG可以完全访问研究中的所有数据，PGG对提交发表的决定负有最终责任。

结果

2009年6月12日至2015年1月31日，共筛选582例患者参与，其中420例随机分布于8个地点。屏幕故障的原因列在附录中。我们将213例(51%)分配给阿奇霉素治疗组，207例(49%)分配给安慰剂组。试验由334名(80%)患者完成。每组试验退出次数相似，因不良反应退出次数相似(阿奇霉素组15次[4%]，安慰剂组10次[2%];图1).其他退出原因见附录。

分配给阿奇霉素的患者与分配给安慰剂的患者具有相似的特征(表1)。所有患者平均年龄较大(中位年龄为60岁[IQR 50-68])，患有特应性哮喘(319岁[76%])，平均哮喘发作时间为32年(IQR 16-48)。两组患者均为戒烟者(61例[38%])，中位包龄7·5 (IQR 1·6-22·5)，无气体转移系数降低(KCO中位百分比预测为86% [IQR 78-95])，排除同时存在的肺气肿。大多数接受阿奇霉素或安慰剂治疗的患者(361例[86%])均为处方维持高剂量吸入皮质类固醇，且均为处方长效支气管扩张剂。吸入皮质类固醇与几种长效支气管扩张剂联合使用(长效beta;激动剂[LABA]， 345 [82%];与长效毒蕈碱拮抗剂LABA [LAMA]， 68 [16%];喇嘛,五(1·5%);茶碱,两个(lt; 1%))。他们患有无法控制的哮喘，平均ACQ6评分为1·55 (SD 0·79)，FEV导致气流阻塞1 73%(20)预测。14

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资料编号：[430]

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