向小鼠鼻内给予卡马西平：脑靶向的直接递送途径外文翻译资料

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向小鼠鼻内给予卡马西平：脑靶向的直接递送途径

Ana Serralheiro a,b、Gilberto Alves b,c,uArr;、Ana Fortuna a,b、Amiacute;lcar Falcatilde;o a,b

a科英布拉大学药学院药理学实验室，Poacute;lodasCiecirc;nciasdaSauacute;de，Azinhaga de Santa Comba，3000-548科英布拉，葡萄牙

bCNC - 科英布拉大学神经科学与细胞生物学中心，LargoMarquecirc;sdePombal，3004-517 Coimbra，Portugal

cCICS-UBI - 贝拉大学健康科学研究中心内部，Av。Infante D. Henrique，6200-506Covilhatilde;，葡萄牙

文章信息

文章历史：

2014年2月3日收到

收到修订后的表格2014年4月23日接受2014 年4月28日

2014年5月9日在线提供

关键词：卡马西平鼻内给药药代动力学

鼻子到脑部的药物输送脑分布

老鼠

摘要

目前可用的抗癫痫药物通常通过口服或静脉内（IV）途径给药，这些途径通常表现出高度全身分布到非靶向组织中，导致外周不良反应和有限的脑摄取。为了提高抗癫痫药物疗法的功效和耐受性，已经研究了替代的给药策略。本研究的目的是评估通过鼻内（IN）和IV途径给小鼠施用的卡马西平的药代动力学，并研究是否可能涉及药物从鼻子到脑的直接转运。在两种给药途径后在所有基质中获得的类似药代动力学曲线表明，在IN递送后， 卡马西平迅速且广泛地到达血流，主要通过体循环实现脑。然而，与静脉注射后的均匀脑分布模式相比，卡马西平通过IN滴注后嗅球和额叶皮质中较高浓度的脑区域的不均匀生物分布强烈表明卡马西平从鼻子直接转运到脑。因此，似乎IN递送代表了给予卡马西平的合适且有希望的替代途径，不仅用于长期使用药物，而且还用于紧急情况。

copy;2014 Elsevier BV保留所有权利。

  1. 简介

癫痫是最常见且具有破坏性的神经系统疾病之一，据估计其在世界 范围内的患病率约为0.5-1％（White，2003）。目前有几种抗癫痫药物 可用于控制和抑制癫痫发作。然而，尽管新药物疗法正在不断发展，但 超过30 ％ 的患者主要由于药物抗性现象而无癫痫发作（ Weaver 和Pohlmann-Eden，2013）。此外，通过口服或静脉内（IV）途径给药的 常规抗癫痫药物通常表现出高度全身性药物分布到中枢神经系统（CNS） 和非靶向组织中，这可能加剧药物 - 药物相互作用的发生和不希望的副作用。对更严重的外周病理状况的CNS损伤（例如嗜睡，头晕和共济 失调）

uArr;通讯作者。地址：贝拉大学健康科学学院内部，CICS-UBI - 贝拉大学健康科学研究中心内部，Av。Infante D. Henrique，6200-506Covilhatilde;，葡萄牙。电话： 351 275 329002;

传真： 351 275 329099。

电子邮件地址：gilberto@fcsaude.ubi.pt （G. Alves）。

例如皮肤反应和血液学，肝和肾功能障碍（Toledano和Gil-Nagel，

2008）。

可以说，由于严格的结构和功能性血脑屏障（BBB），向中枢神经系统输送药物仍然是一个巨大的挑战（Gabathuler，2010）。因此，在过去的几十年中，已经尝试了不同的策略以规避BBB并将药物有效地输送到大脑中用于治疗和诊断应用（Gabathuler，2010; Illum，2000）。事实上，开发新的替代药物递送方法可以提高抗癫痫药物的功效并使其毒性最小化，从而改善其治疗指数（Fisher和Ho，2002）。鼻内（IN） 给药长期以来被广泛用于局部鼻功能障碍的症状缓解和治疗，但最近， 它作为一种方便可靠的药物全身给药途径受到了极大的关注（Grassin-

Delyle等。 ，2012）。然而，假设嗅觉区域是鼻子和大脑之间的独特直接连接，人们越来越关注IN途径将治疗剂直接递送到绕过BBB的CNS的可能性（Illum，2004; Vyas）等，2005）。实际上，IN管理代表了肠外和口服途径的有吸引力的替代方案，因为除了非侵入性外，它还避免了

http://dx.doi.org/10.1016/j.ejps.2014.04.019

0928-0987 /copy;2014 Elsevier BV保留所有权利。

    1. Serralheiro等。/ European Journal of Pharmaceutical Sciences 60（2014）32-39 33

对小鼠进行IN和IV给药，并评估和比较相应的药代动力学特征。此外， 为了通过嗅觉途径从鼻子到大脑的假设直接转运建立更持久的基础，还测定了不同脑区域中的卡马西平浓度，并且研究了药物的尾端 - 尾部脑分布。考虑了两种管理途径。

  1. 材料和方法

图1.卡马西平（CBZ）及其主要活性代谢物卡马西平-10,11-环氧化物（CBZ-E）的化学结构。

胃肠道和肝脏首过代谢。快速起效和优先向大脑输送药物也使IN途径能够成功应用于紧急情况的管理（ Li等， 2000; Wolfe和Bernstone，

2004）。

卡马西平（图1）是最常用的一线抗癫痫药物之一，尽管治疗窗口狭窄， 药代动力学特征复杂， 药物相互作用和严重副作用的可能性

（ Gerlach 和Krajewski ， 2010; Neels 等。， 2004; Patsalos 等，

2008）。目前，卡马西平仅可用于片剂或悬浮液口服剂型，因为其水溶性差，阻止其在IV注射用水溶液中以治疗剂量掺入。口服给药后，卡马西平的吸收相对缓慢，不稳定且依赖于配方（Landmark等，2012）;其口服生物利用度在75-85％范围内（Landmark等，2012），达到血浆峰值浓度的时间约为给药后4-8小时，但可能延迟多达24小时剂量（Neels 等，2004）。此外，卡马西平经历广泛的肝脏代谢和相当大的酶诱导， 导致不可预测的血浆波动和意外的清除增量，这需要连续的剂量调整

（Patsalos等，2008; Tomson，1987）。考虑到卡马西平口服给药的所有药代动力学限制，我们确实认为这种抗癫痫药物是通过IN途径给药的有希望的候选药物。迅速有效的IN药物递送至大脑可以减少全身暴露， 改善功效和耐受性概况。通过减少剂量来控制癫痫发作的机会使得IN给予卡马西平成为长期治疗癫痫的有效方法。同样，它也可以在治疗急性和严重惊厥性癫痫发作中具有吸引力的优势。事实上，静脉注射苯二氮卓类药物是治疗癫痫持续状态的第一线选择（Lockey，2002; Manno，

2011）;然而，它通常与低血压，心律失常和呼吸衰竭有关。此外，IV 注射需要无菌设备和技术人员，这通常使得在医院环境之外使用它是不切实际和不方便的。考虑到快速停止癫痫发作对于预防严重的神经损伤至关重要，通过IN途径给予卡马西平的快速获取和高脑生物利用度可能有助于其被认可为IV应用于紧急情况的药物的可行替代方案条件。

有趣的是，Barakat等人已经在大鼠中研究了IN给予卡马西平。

（2006年），仅根据血浆和全脑匀浆的分析报告了大脑中药物渗透的 高水平。因此，缺乏对鼻内卡马西平及其主要负责毒性作用的活性代 谢物的全面药代动力学表征，卡马西平-10,11-环氧化物（图1）。在 这方面，卡马西平和卡马西平-10,11-环氧化物的血浆，脑和肝脏水 平在本研究中确定如下

化学品和试剂

用作内标（IS）的卡马西平和10,11-二氢卡马西平以及Pluronic F-

127和丙二醇均购自Sigma-Aldrich（St.Louis，MO，USA）。Carbopol

974P由Lubrizol（Wickliffe，OH，USA）提供。从Fisher Scientific

（莱斯特郡，英国）和Lab-Scan（波兰Sowinskiego）获得高效液相色谱（HPLC）梯度等级的甲醇和乙腈。

分别。通过Millipore（Milford，MA，USA）的Milli-Q水装置制备超纯水（ HPLC 级， 18.2MXcm ） 。 乙 酸 乙 酯 得 自 Fisher Scientific

（Leicestershire，UK）。磷酸二氢钠二水合物，二

用于制备pH = 5.0的0.1M磷酸钠缓冲液的所有用于制备磷酸氢二钠和盐酸的37％，均购自Merck KGaA（Darmstadt，Germany）。商业上获得氯胺酮（Imalgene 1000 ，100mg / ml）和甲苯噻嗪（Vetaxilaze 20 ，20mg / ml）。

reg;

reg;

动物

成年雄性CD-1小鼠的年龄为6至7周，体重30-40g，来自当地认证的动物设施（葡萄牙Covilhatilde;的Beira Interior健康科学系）。将小鼠圈养在受控环境条件下（ 12 小时光照/ 黑暗循环， 20plusmn;2 ℃和相对湿度

50plusmn;5％），自由进入自来水和标准啮齿动物饮食（4RF21，Mucedola，

Italy）。所有涉及动物及其护理的实验均按照欧洲指令（2010）关于保护用于科学目的的实验动物（2010/63 / EU）的国际规定进行，所采用的实验程序由葡萄牙兽医总司。

卡马西平制剂的制备

对于IN给药，预先将卡马西平以20mg / ml的浓度溶解在乙醇中。然后，将50mu;l该乙醇溶液掺入950mu;l热可逆性鼻凝胶中，使最终药物浓度为1mg / ml，

制剂中乙醇的总百分比相当于5％。使用Schmolka（1972）描述的冷方法制备热可逆性凝胶。简言之，在温和磁力搅拌下，将1.8g Pluronic F-127（PF-127）缓慢加入10ml蒸馏冷水（5-10℃）中，以实现薄片的有效水合，然后，混合物将其在4℃下保持过夜以使聚合物完全溶解

（ 18 ％ PF-127 ， w / v ） 。然后， 根据Badgujar 等人采用的技术。

（2010），粘膜粘附聚合物Carbopol 974P（C-974P）在连续搅拌下逐渐分散在制备的PF-127溶液中，直至达到0.2％w / v的最终浓度。此时， 鼻腔水凝胶配方组成

得到18％PF-127和0.2％C-974P，表现出热固性。事实上，PF-127是聚（环氧乙烷）和聚（环氧丙烷）单元的三嵌段共聚物，其在室温或 低于室温下是流体;然而它形成凝胶

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由于胶束包装障碍 - 顺序转换现象，温度升高（Swamy和Abbas，

2012）。这种热敏行为使得最终制剂适合于鼻腔内的凝胶化，从而提 供药物在吸收部位的持续停留。

对于IV给药，制备卡马西平溶液，其为丙二醇 - 生理盐水（0.9％ NaCl） - 乙醇（5：3：2，v / v / v）的混合物，最终药物浓度为

0.1毫克/毫升。

IN和IV管理

在卡马西平给药之前，小鼠总是通过腹膜内注射氯胺酮（ 100mg /

kg）和甲苯噻嗪（10mg / kg）的混合物麻醉并保持在加热的环境中以维持体温。

卡马西平以0.4mg / kg的剂量鼻内和静脉内给药。对于IN施用，将小鼠置于一侧，每30g小鼠体重施用12mu;l鼻凝胶

根据先前开发并由Fortuna等人完全验证的方法，使用固相萃取程序， 然后进行反相高效液相色谱（HPLC）分析。（2010年）略有修改。

简而言之，将等分试样的血浆（200mu;l），脑（500mu;l）和肝脏（250mu;l） 匀浆上清液加入到适当体积的0.1M磷酸钠缓冲液（pH5.0）中以制备总量。

1毫升样品量。关于脑特定区域的基质，使用1ml嗅球和额皮质匀浆上 清液。所有样品都加入10mu;l

甲醇IS工作溶液（所有基质均为200 lg / ml）

不包括嗅球， 100 lg / ml）。涡旋混合后，将样品加载到Waters Oasis HLB柱中

reg;

[30 mg亲水 - 亲脂平衡（HLB）吸附剂，1 ml容量，来自Milford，

MA，USA]，预先用1 ml甲醇，1 ml乙腈和1 ml水 - 乙腈调节（95 ： 5，v / v）。在样品洗脱后，将装载的盒子置于30kPa并用1ml水洗涤四次，然后用1ml水 - 甲醇（90：10，v / v）洗涤四次。在气流下

将盒干燥5分钟后，用1ml乙酸-乙酯在温和的真空下洗脱药物。然后将

洗脱液在45℃，中等氮气流下蒸发至干，并用乙酸盐重构

使用聚氨酯管灌注（24G

x 19毫米）附在一个

通过涡旋和超声波处理100mu;l流动相。最后，将20mu;l（血浆，脑，肝

微升注射器。将管插入约10mm深的鼻孔中，使得制剂能够朝向鼻腔顶

部递送。通过侧尾静脉注射进行卡马西平（0.

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资料编号：[429]

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