嵌合抗原受体T细胞在难治性B细胞淋巴瘤中的应用外文翻译资料

 2022-01-29 06:01

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嵌合抗原受体T细胞在难治性B细胞淋巴瘤中的应用

背景

难以治愈或复发的弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤患者在免疫化学治疗和移植后预后较差。尽管关于B细胞淋巴瘤的数据有限，但利用以CD19为靶点的嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞治疗B细胞淋巴瘤已被报导有较高的反应率。

方法

我们使用表达CD19指向的CAR(CTL019)的自体T细胞来治疗复发或先前额治疗无效的弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤患者。监测这些患者对治疗的反应、毒副作用、体内CTL019细胞的扩增和持续性以及免疫恢复。

结果

在接受CTL019细胞治疗的28名成人淋巴瘤患者中，有18名有对治疗有反应（64%；95%置信区间[CI]，44-81）。14例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中有6例（43%；95%CI，18-71）完全缓解，14例滤泡性淋巴瘤患者中有10例（71%；95%CI，42-92）完全缓解。在具有应答的患者和没有应答的患者的血液及骨髓中可以检测到CTL019细胞在体内的增殖。持续缓解，中位随访28.6个月，86%的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者有应答（95%CI，33-98），89%的滤泡性淋巴瘤患者有应答（95%CI，43-98）。5例患者（18%）出现严重细胞因子释放综合征，3例患者发生严重的脑病（11%），2例出现自限性，1例死亡。诱导后6个月完全缓解的所有患者在7.7到37.9个月（中位数，29.3个月）时仍处于缓解状态，16例患者中有8例患者持续出现B细胞，10例患者中有4例患者的IgG水平有所改善，10例患者中有6例患者在6个月或更晚时IgM的水平有所改善，10例患者中有3例在18个月或稍晚时IgA的水平得到改善。

结论

CTL019细胞可有效治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。治疗可以观察到较高的持久缓解率，且一些患者恢复B细胞和免疫球蛋白。有三分之一的患者出现短暂性脑病，五分之一的患者出现严重的细胞因子释放综合征。

弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤，大约三分之二的患者能被使用基于利妥昔单抗的免疫化学疗法成功治疗。在当前一线免疫化疗失败时，自体干细胞移植大剂量化疗可导致长期无病生存。然而，这些复发或难治性疾病的患者中只有一半是这种方法的候选者，而且对于自引用利妥昔单抗以来接受治疗的大多数患者来说，自体干细胞移植后3年无事件生存率的预期值仅为20%左右。

滤泡性淋巴瘤是第二常见的非霍奇金淋巴瘤，接受前线利妥昔单抗治疗后预后良好，但20%的滤泡性淋巴瘤患者在初次免疫化疗后2年内复发。这些早期复发的患者预后较差，当他们接受目前现有疗法的治疗时，5年总生存率仅为50%。在对利妥昔单抗和烷化剂治疗不敏感的复发性滤泡性淋巴瘤患者中，用idelalisib或copanlisib治疗是唯一一种获得食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗此类患者的药物，其中位反应持续时间分别为10.8个月和12.2个月。因此，对于免疫化疗后具有疾病早期进展的滤泡性淋巴瘤患者和对利妥昔单抗和烷化剂不敏感的患者，都需要新的治疗方法。

过继免疫疗法结合了经过基因工程改造以表达pan-B细胞CD19抗原的嵌合抗原受体（car）的T细胞，与复发或难治性B细胞癌（包括急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤）患者的高应答率相关。CARS通常将抗体衍生的单链FV结构域与细胞内T细胞受体zeta链和共刺激受体信号域结合。在慢病毒载体基因转移后，CTL019工程化T细胞表达抗CD19-CAR，其中T细胞活化信号由CD3-Zeta域提供，共刺激信号由CD137（4-1bb）域提供，有报道显示，CTL019治疗儿童淋巴细胞白血病和成人慢性淋巴细胞白血病有长期、完全缓解的特点。这些缓解与体内CTL019细胞的高水平扩张和持续存在以及B细胞再生障碍有关。我们报告了我们的临床研究结果，该研究显示CTL019治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤的疗效，并提供长达3年的随访数据。在这些患者中，CTL019细胞快速诱导完全应答的比例很高。此外，这些缓解是持久的，并且在一些患者中伴有B细胞和免疫球蛋白恢复。

方法

研究设计

本病例系列研究由首席研究员设计，并在宾夕法尼亚大学医院进行。如果患者有CD19 弥漫性大B细胞淋巴瘤或者滤泡性淋巴瘤，且无治愈性治疗选择，预后有限（预期生存期lt;2年），以及最近一次治疗后对疾病有部分反应或病情稳定，则患者符合条件。对于弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，如果在初次和补救治疗后还有可测量的疾病，自体干细胞移植后复发或残留疾病，或者不符合自体或同种异体干细胞移植的条件，则符合条件。滤泡性淋巴瘤患者如果在第二行免疫化疗（不包括单剂单克隆抗体治疗）后2年内有可测量的疾病进展，则符合条件。入选患者在2014年3月11日至2016年8月2日期间接受了CTL019输注；截至2017年5月7日，临床结果数据是最新的。

根据上文所述，用涂有CD3抗体和CD28抗体的顺磁珠刺激白细胞介导的产物，并用CD19-BB-Zeta转基因进行转导。在除去白细胞后，患者可以在制造CTL019细胞的过程中，根据其治疗医师的判断接受桥接治疗。在确认CTL019细胞的成功生产和释放测试后，患者就进行分期，然后接受分期化疗，耗尽T淋巴细胞。研究人员根据每位患者的治疗历史、血液计数和器官功能（见补充附录中的表S1，本文全文见nejm.org）选择消耗淋巴的方案。在完成淋巴耗竭化疗后1至4天内注入CTL019细胞。方案中规定的剂量（可从nejm.org获得）为1.00times;10至5.00times;10 ctl019细胞。

本研究的主要目标是所有接受方案规定剂量CTL019细胞治疗的患者在3个月时的总有效率。使用1999年国际工作组反应标准评估反应，在F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描上证实完全有反应，总结反应率，并计算95%的准确置信区间。样本量根据50%的应答率（30例患者中的15例应答率）进行估计，95%的可信区间为真实应答率的数量超过30%。弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的应答率分别作为次要目标进行分析。采用Kaplan–Meier法评估无进展生存率和反应持续时间。中位生存时间和生存概率用95%的置信区间进行估计。为评估可行性和生产成功率，对登记的患者数量与接受输液的患者数量进行了报告。

在预先指定的时间采集血液和骨髓样本。相关研究使用免疫组织化学分析检测肿瘤活检样本、用流式细胞仪分析血液和骨髓的淋巴细胞表型以及使用聚合酶链反应（PCR）检测CTL019 DNA来检验结果的生物标志物。关于研究设计的其他细节见补充附录中的图S1。

研究监督

这项研究由宾夕法尼亚大学医院的机构审查委员会批准。收集并分析数据，在宾夕法尼亚大学独立编写了手稿。研究发起人提供了资金支持，但在数据分析或手稿撰写过程中没有发挥任何作用。所有作者都对研究结果进行了讨论和解释，并对数据的准确性和完整性以及研究对方案的保真度进行了分析和保证，。没有一个不是作者的人参与了手稿的写作。所有患者都提供了书面知情同意书。

结果

患者特征

共有38名患者被纳入研究，28名患者接受了方案中规定的治疗。由于疾病进展迅速，临床恶化（4例，弥漫性大B细胞淋巴瘤3例，滤泡性淋巴瘤1例），制造CTL019细胞的T细胞计数不足（5例，均为弥漫性大B细胞淋巴瘤），10例患者未接受方案中规定的治疗，并且退出治疗。F同意（1例，弥漫性大B细胞淋巴瘤）。5例患者的T细胞制造失败，所有患者的绝对淋巴细胞计数均小于或等于300/mm3（3例T细胞生长不良，2例因淋巴细胞减少而未进行肝移植）。CTL019输注患者的特征见表1和补充附录中的表S2。12例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者（86%）符合难治性疾病的严格标准，即对化疗的最佳反应是进行性或稳定性疾病（稳定性疾病定义为至少4个一线治疗周期或2个二线治疗周期后持续时间小于12个月）。或后期治疗）或自体干细胞移植后12个月内复发。8例滤泡性淋巴瘤患者（57%）符合双重难治性滤泡性淋巴瘤的标准，即在最后一次给药利妥昔单抗和最后一次给药烷基化剂后6个月内进行性疾病。

结果

CTL019细胞总剂量中位数为5.00times;108（范围，1.79times;108～5.00times;108），每公斤体重CTL019细胞剂量的中位数为5.79times;108（范围3.08times;108～8.87times;108）。从单采血液成分到输注的中位数天数为39天（范围27到145）；28名患者中的10名接受过桥接治疗，在单采血液成分术后和淋巴清除化疗前进行。在3个月时，28例患者中有18例有反应（64%；95%置信区间[CI]，44-81）；在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，14例中有7例有反应（50%；95%CI,23-77），而在滤泡性淋巴瘤患者中，14例中有11例有反应（79%；95%CI,49-95）。3例滤泡性淋巴瘤患者在3个月时有部分缓解，6个月时完全缓解；1例患者6个月时仍有部分缓解，1年时患有进行性疾病。一名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者在3个月时有部分反应，6个月时有完全反应；另一名此类患者在3个月和6个月时有部分反应，最终患有进行性疾病。

在所有患者中，28例患者中有16例在6个月时完全缓解（57%；95%CI,37-76），其中14例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中有6例（43%；95%CI,18-71），14例滤泡性淋巴瘤患者中有10例（71%；95%可信区间42-92）。诱导后6个月完全缓解的所有患者在7.7到37.9个月（中位数为29.3个月）时仍处于缓解状态。对于所有接受CTL019输注的患者，在数据收集截止日期（2017年5月7日）均未达到平均无进展生存率。在中位数为28.6个月的随访中，57%的患者仍保持无进展（95%CI，36-73）。在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，中位无进展生存期为3.2个月（95%CI，0.9到未达到），43%的患者在中位随访时无进展（95%CI，18到66）。在滤泡性淋巴瘤患者中，未达到中位无进展生存率，在中位随访28.6个月时，70%（95%CI，38-88）无进展生存率。未达到中位反应持续时间：在中位随访时，86%有弥漫性大B细胞淋巴瘤且有反应的患者（95%CI,33-98）和89%有滤泡性淋巴瘤且有反应的患者（95%CI,43-98）维持了反应。

弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型的疗效分析

为了确定起源细胞，对12例接受CTL019细胞治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者进行了免疫组化研究。在这些患者中，7例有生发中心表型，5例有非生发中心表型；前一组中有4例（57%）和后一组中有2例（40%）有完全应答。用myc（8q24）、bcl2（18q21）和bcl6（3q27）分离探针进行荧光原位杂交（vysis），用于检测“双重淋巴瘤”（myc易位与bcl2易位，bcl6易位，或两者兼而有之）5例生发中心肿瘤患者中有2例患者出现双重淋巴瘤，两者均有完整的应答。7例生发中心肿瘤患者中有3例滤泡性淋巴瘤发生大细胞转化，其中1例为双重淋巴瘤。3例滤泡性淋巴瘤大细胞转化患者均有完全缓解。因此，CTL019细胞的单次治疗可以在复发难治性生发中心和非生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤、双重淋巴瘤和转化滤泡性淋巴瘤中有效。截至2017年5月，没有完全缓解的患者复发。

CTL019细胞的体内扩增与存活

输注后，对于有反应的患者，血液中CTL019细胞的中值峰值扩增发生在第8天（范围6至14天），对于无反应的患者则发生在第10天（范围6至14天）。 CD8–CTL019的峰值扩张与CD4–CTL019的峰值扩张在有反应和无反应的患者之间没有显著差异。在16名完全缓解的患者中，14名患者在输注CTL019细胞后6至24个月内始终可检测到CTL019 DNA水平。两名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者在3个月和4个月时失去了CTL019 DNA的可检测性，但在23个月和29个月时仍有完全应答。

B细胞耗竭与体液免疫恢复

我们测量了血液中CD19 B细胞的水平，用来评估CTL019的活性。在具有完全应答的16例患者中输注CTL019细胞，出现了短暂的B细胞衰竭。16例患者中有8例（50%）在持续完全缓解期间维持着多克隆B细胞的恢复。这8名患者持续B细胞恢复的平均开始时间为6.7个月（0.3至12个月）。在12名患有部分反应（2例患者）或进行性疾病（8例患者）的患者中有10例在输注CTL019后也观察到短暂的B细胞衰竭。两名没有B细胞缺失的患者尽管用流式细胞术和定量PCR（qpcr）测定法检测到血液中CTL019细胞在体内扩增，但他们依然有早期进展性疾病。

输注CTL019细胞6个月后，12名患者有完全反应。对未接受预防性静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的患者进行低丙种球蛋白血症恶化、感染频率和免疫球蛋白恢复情况的检测，其中两名患者在CTL019输注后12个月和22个月开始用静脉注射治疗低丙种球蛋白血症和复发性肺源性感染，这些患者的IgG水平分别比基线水平下降了66%和13%。10例患者（5例弥漫性大B细胞淋巴瘤，5例滤泡性淋巴瘤）在接受CTL019细胞后的任何时间均未接受IVIG。对这10名患者进行了免疫球蛋白水平变化和B细胞恢复的随访。这10名患

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