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高反应性丙烯酸单体的Diels-Alder反应的安全性评估
Stefan Abele,*,dagger; Mischa Schwaninger,Dagger; Hans Fierz,Dagger; Gunther Schmidt,dagger; Jacques-Alexis Funel,dagger;
and Francis StoesselDagger;
dagger;瑞士Actelion制药有限公司工艺研究化学部，Gewerbestrasse 16，, CH-4123 Allschwil，瑞士
Dagger;Swissi过程安全有限责任公司，Schwarzwaldallee 215, CH-4002 Basel，瑞士
摘要
二烯（环己基1,5-二烯-1-基氧基）三甲基硅烷与两个亲二烯体中的任何一个alpha;-乙酰氧基丙烯腈或alpha;-氯丙烯腈的Diels-Alder反应构成了大规模生产的严重安全隐患。 我们报告了这些Diels-Alder反应的系统热危害评估，并根据Stoessel临界图讨论了它们的分类。尽管不建议使用alpha;-乙酰氧基丙烯腈，但是当在2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）存在下于甲苯中进行反应时，可以扩大二烯与alpha;-氯丙烯腈的反应和碳酸氢钠。
引言
需要双环酮4作为Actelion制药有限公司生产临床候选药物的中间体（方案1）。最初的合成依赖于TMS-二烯（环己-1,5-二烯-1-基氧基）-三甲基硅烷（1）与alpha;-乙酰氧基丙烯腈（2）和alpha;-氯丙烯腈两种亲二烯体中的任何一种Diels-Alder反应（5），以提供Diels-Alder产品3或6。1这些易聚合的丙烯酸类单体的高温反应为安全地扩大规模提出了严峻的挑战。在对1962年至1987年的134起事件的研究中，聚合反应的失控占了绝大部分。2除了丙烯酸单体的放热分解潜能之外，还需要控制反应热。在这里，我们介绍了两种Diels-Alder反应的过程安全性评估，并评估了每种方法安全扩大规模的可行性。3据我们所知，没有关于批处理模式下Diels-Alder反应安全性评估的详细说明。同时，本报告显示了化学家所面临的典型挑战。4通常，第一种合成途径为临床前研究提供了足够的材料，但是出于安全考虑，必须选择替代途径。需要一种平衡的方法来满足严格的时间要求而又不损害安全性。关于最大反应规模的早期建议对于有效的路线选择是无价的，并且应始终基于可靠的实验数据。
结果与讨论
alpha;-乙酰氧基丙烯腈（2）为亲二烯体。作为系统的安全性评估的一部分，我们首先研究了蒸馏和2中的存储，是不是规模上超过100 g以上购得。此外，缺少相关的安全数据。即使丙烯酸类单体可与稳定剂（通常是对苯二酚或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT））一起购得，5物理操作（例如蒸馏）也可以去除稳定剂；因此，必须同时测试两种类型（稳定的和不稳定的）。遵循Stoessel提出的方法，使用严重性和分解概率评估了计划中的作业的热风险。6绝热条件下达到最大速率的时间（TMRad）用作概率的度量，而严重性则来自分解能，例如通过差示扫描量热法（DSC）测量确定。在动态DSC实验中通过微热分析研究了热稳定性（图1）。丙烯酸单体2具有-1530kJ/kg的高分解电势，其使用估计的1.7kJ /（kg·K）的热容量，对应于900K的计算绝热温升（Delta;Tad）。具有和不具有稳定剂的样品的比较发现，主要分解信号不受稳定剂BHT（0.2％w/w）的存在的影响。 2的分解严重程度为高；因此计算了TMRad。
为了获得TMRad值，在四个不同温度下的一系列等温DSC实验中研究了稳定化2的分解动力学。7主要分解的最大放热率qT可以用零级反应来解释。通过绘制最大放热率的对数与1 / T（Arrhenius）的对数，可以确定活化能Ea。然后，通过激活能量和参考放热率qref（表1）计算出与安全相关的不同温度的TMRad。
方案1. tms-二烯1、alpha;-乙酰氧基丙烯腈(2)和alpha;-氯丙烯腈(5)的Dielsminus;Alder反应
假设壁温为75°C，蒸馏过程中的热风险被评估为高（冷却故障后约12小时内失控），并且在减压下进行蒸馏必须考虑采取提高安全性的措施。在搅拌的玻璃容器中，水垢必须限制在几公斤以内。该过程不能被认为是绝热的（与周围环境进行大量的热交换），并且在紧急情况下（失去真空或失控的加热），容器中的物料可以被冷却或迅速倾倒到含有惰性溶剂冷却的容器中。
表1 2的分解动力学参数
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参考温度Tref |
160 ℃ |
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参考热释放率qref（在Tref） |
57 W/kg |
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活化能Ea |
68 kJ/mol |
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分解非临界低于TD24a |
64 ℃ |
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分解临界高于TD8a |
81 ℃ |
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TMRad 到75 ℃（评估温度） |
12 h |
aTD24, TD8： TMRad分别为24 h和8 h的温度。
采用Frank-Kamenetskii方法评估储存2的热安全性。8,6根据一些近似和2的热动力学和物理化学性质，计算了圆柱形容器的临界半径作为温度(支持信息)的函数。建议将alpha;-乙酰氧基丙烯腈(2)存放在半径＜0.25 m的容器中，温度＜40℃。
1和2的间歇反应。利用冷却失效场景的概念，研究了等摩尔混合物1和2的间歇过程的安全性。分类基于关键参数TP(过程温度),Tcf(温度冷却后失败),MTSR(合成反应的最高温度可以达到冷却失败)后,TMRad, TD24, MTT(最高温度因为技术原因,通常是沸点)可用于定义这个反应的安全措施。6通过对间歇反应的扫描量热仪(DSC)测量显示出三个放热峰(图2)。9与完全转换后的反应混合物的热图比较，发现在184℃时的峰为预期的Diels - Alder反应，而在310℃和334℃时的峰为产物3的分解反应。注意期望反应与分解反应重叠；也就是说，分解反应已经在所需反应的温度范围内被触发。在部分转化的情况下(存在未反应的2)，2的分解也必须考虑在内。对冷却失效情况的初步评估表明，预期的反应将触发分解并导致失控。尽管进行了评估，但还是决定进一步开发过程，并确定最大规模，以满足早期的材料需求。这一决定考虑了小批量(1 - 4 L的烧瓶，有大量的对流和热流到周围)，这使得绝热情况不太可能发生。
用半制备Calvet量热仪Setaram C8010研究了1和2的Diels - Alder反应，发现在25°C混合两种试剂后，放热(minus;25 kJ/kg)较小(支持信息)。我们假设这个放热信号表明在二烯1和2之间形成了电荷转移复合物。11进一步升高的温度引发了期望的反应(图3)。由于升温速率较慢(0.7 K/min vs 4 K/min DSC)和温度上升后的等温相，因此该技术未检测到分解信号。
最后，在可以搅拌反应质量的反应量热仪上，在制备规模(213 g的1和2，1:1混合物)上研究了间歇过程(图4)。研究表明，冷却失效(Tcf)后的温度在2.2 h后MTSR = 245℃时达到最高，此时批处理温度为114℃，热转化率为15%。
在不同升温速率下，最终Diels - Alder反应质量的失控动力学采用基于DSC扫描的等转换方法建模。12图5给出了在起始温度为250℃时，计算出的绝热温度随时间的变化过程。该动力学软件(AKTS)预测TMRad从250°C开始为40分钟。TD24计算值为194°C。
Dielsminus;Alder反应的1与2是在全批模式下运行，没有溶剂屏障。在MTSR = 245℃时，立即开始分解，最终温度gt;为400℃。关键温度在表2中按增加顺序总结，导致临界指数为4。在这种情况下，该工艺的安全性取决于合成和分解反应在MTT上的放热速率。蒸发冷却或紧急压力释放可以作为安全屏障。但是，如果这项技术措施失败，就会触发二次反应。
表2 1和2的整齐间歇反应的特征温度和相关的Stoessel图
1和2的半批反应。由于通过用惰性溶剂稀释来降低风险只会导致缓慢的转化或分解，14因此选择了一种特殊的半间歇方法，其中最初仅在25°C下加入两种反应物的三分之一，以降低总体失控的可能性。一种试剂对另一种试剂的剂量是不可取的，因为每种试剂的热不稳定性。初始混合物在3小时内加热至反应温度(TP= 140°C)，剩余的反应质量在TP温度下超过3小时进入反应器(图6)。MTSR与批处理过程相同。然而，在相应的时间反应质量的量是三分之一。尽管很简单，但这种Diels - Alder过程的规模不能超过几公斤。该反应的另一个缺点是需要蒸馏产物3以获得可接受质量的酮4。
亲烯试剂为alpha;-氯丙烯腈(5)。进一步的工艺研究导致选择alpha;-氯丙烯腈(5)代替alpha;-乙酰氧基丙烯腈(2)作为亲烯剂和烯酮当量。这一次，工艺开发的目标不是在公斤实验室生产几公斤3，而是在中试工厂生产大约100公斤，以满足临床试验的材料要求。方案1中展示的产物6没有分离，而是在对反应混合物进行简单的水性处理后，用乙二醇转化为缩酮。1a
1和5的无溶剂间歇反应。我们观察到一些alpha;-氯丙烯腈(5)中含有微量的无水盐酸，可以催化反应混合物的聚合。因此，加入NaHCO3作为pH缓冲液。由于NaHCO3不溶于反应物质，因此，未搅拌的样品由两相组成:一个清晰的上层相和含有NaHCO3的浆液。DSC测量两个样品(有无NaHCO3)显示出类似的痕迹。由此得出NaHCO3对反应质量的稳定性没有影响的结论。在工艺优化过程中，我们惊奇地发现2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)是防止反应混合物聚合效果最好的稳定剂。15因此，接下来实验中使用的Diels - Alder反应混合物1和5都含有NaHCO3(0.3 equiv)和TEMPO (0.01 equiv)。16
再次，首先用DSC检测该反应(图7)。在64 - 197°C范围内的放热信号被指定为期望的Dielsminus;Alder反应。当热容为1.7 kJ/(kg·K)时，测得的反应能为minus;341 kJ/kg，绝热温升约为200 K。当Diels-Alder反应在70°C进行时，绝热终温为270°C，这会触发分解。Dielsminus;Alder反应(131°C)对应的峰相对于反应2(184°C, cf.图2)转移到较低的温度。因此，反应温度低于与2的反应温度：这是一个好处，因为这可以防止Diels-Alder试剂在高温下过早分解。分解的巨大放热速率约为minus;3300 W/kg，归因于反应混合物的聚合。有趣的是，未稀释的反应混合物(图7)即使在5°C也会发生反应。将上述反应混合物在5℃下储存4 h得到的DSC热像图与图7所示的DSC热像图以及产物6的DSC示踪(支持信息)进行比较，可以清楚地看出这一点
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