外金纳米粒子在癌症治疗中的应用文翻译资料

 2022-08-07 03:08

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摘要:几个世纪以来，人们一直在研究胶体金在医学上的潜在应用。然而，各种金纳米粒子的合成和评价直到最近才引起科学家的广泛兴趣。目前的研究证实了纳米金相对于不同纳米材料的许多优势，主要是由于生产出的无数的不同大小和不同形状的金纳米粒子各自具有不同的特性。利用不同靶向性和功能化合物对纳米金颗粒表面进行修饰极大地拓宽了其潜在的生物医学应用范围，特别强调了癌症的治疗。功能化的金纳米粒子表现出良好的生物相容性和可控的生物分布模式，这使得它们成为创新治疗基础的优良候选物。考虑到纳米金的大量科学数据，本文综述了近年来纳米金在肿瘤治疗中的医学应用研究进展。

关键词:金纳米粒子，纳米金，纳米技术，纳米医学，癌症治疗，癌症医疗

引言

癌症是一系列基因疾病的总称，特征包括无限制的、随机的细胞分裂和侵袭性。癌症的发生通常是由于原癌基因、肿瘤抑制基因和参与 DNA 修复的基因表达模式的突变或改变引起的。大多数癌症是由于环境因素的影响，如暴露在辐射和污染物中，但最重要的是不健康的生活方式，包括缺乏体育活动、饮食不均衡、吸烟和压力。只有5-10%的癌症病例与遗传基因有关。癌症的风险随着年龄的增长而显著增加，而且许多类型的这种疾病在发达国家发生得更频繁。

癌症被认为是全世界死亡的主要原因之一。根据国家癌症研究所(NCI)的数据，2012年新增癌症病例1400万，癌症相关死亡病例820万。预计在未来20年内，新增病例数目将增至2400万，并且大约40%的人在一生中可能被诊断出患有癌症

考虑到所有这些方面，我们非常需要发展新的策略去有效的诊断和治疗癌症。在过去的几年里，纳米技术和纳米科学领域的研究和应用的飞速发展为规避传统癌症疗法的弊端带来了希望。

一般来说，纳米技术可以被描述为分子尺度上的功能系统工程。在医学和生物学方面，纳米技术包括结构和功能都与微小尺寸相关的材料和设备，从纳米(10-9 米)到微米(10-6米)级别。在这个级别上，对象的属性是在单个原子的比例之上确定的。因此，纳米尺寸与人工系统和生物体中的特定现象有关。纳米材料的尺寸与最基本的生物大分子和细胞的尺寸相似。比如说, 典型的碳-碳键的长度在 0.12 到 0.15 纳米之间，DNA双螺旋的直径约为 2 纳米，最小的细胞生命形式支原体细菌的长度约为 200 纳米

因此，具有特定性质的纳米材料可用于体内和体外的生物医学研究和应用，可与细胞组分积极相互作用或模拟各种化学和生物化合物。纳米技术和生物学的结合可能有助于诊断设备、对比剂、药物传递系统或药物本身的发展。尽管将纳米技术应用于医学的第一次尝试是 20 世纪 60 年代在苏黎世理工学院进行的，但是过去几十年的发现为纳米技术在医学中的应用开辟了一个新的前景。目前，科学家可以设计出具有明确特征的纳米粒子(1-100 纳米)，影响包括化学和生物技术在内的许多科学领域。由于高度优化的合成方法，纳米颗粒可能具有单分散性、细胞毒性减弱、可控分布模式以及与所需配体相互作用的特定机制。这使它们成为现代医学潜在的最好工具。考虑到抗癌应用，需要注意的是，已经发现纳米颗粒通过一种被动机制在肿瘤组织中积累，这种被动机制被称为高渗透长滞留效应靶向配体(EPR)，而没有添加靶向配体

目前，人们对贵金属纳米粒子的兴趣越来越浓厚。9金纳米粒子是科学家们关注的焦点。金纳米粒子具有多种特性，可能应用于临床化学、生物成像、癌症治疗以及靶向给药等领域。

金(Au，原子序数 79)是几千年前发现的最早的金属之一。在在标准条件下，最纯的固体金，是一个明亮，黄色，致密，软，韧性的金属。金是活泼性最小的化学元素之一。从一开始，黄金的巨大价值就得到了人们的重视，因为它不常出现，易于操作和制造，耐腐蚀和其他化学反应，当然，还有它独特的颜色。黄金很快成为权力和财富的象征，并被用于铸币和珠宝生产。“金本位制”曾长期作为货币政策应用，但在20世纪30年代金币退出流动后不久的1976年左右金本位制被废弃

金及其配合物的医药应用也有着悠久的历史。关于胶体金的第一次应用可以追溯至公元前五至四世纪的古代中国、阿拉伯和印度，在那时各国用胶体金治疗各种疾病，尽管对其作用机制了解甚少。在中世纪的欧洲，胶体金经常被炼金术士用于实验室研究，用于治疗精神 疾病、梅毒、腹泻，甚至被推荐为用作长生不老药

1150 年后，Maxwell 的电磁方程解释了AuNPs 的可见吸收特性。111971 年，英国研究人员 Faulk 和 Taylor 阐述了一种革命性的抗体-胶体金偶联方法，用于直接电子显微镜可视化沙门氏菌的表面抗原.12这一发现引发了未来 40 年的几项研究，致力于金的生物医学应用，特别是由于表面纳米粒子的功能性和特征性特性而识别各种生物大分子。后者通常与控制的合成方法有关, 可以获得具有确定形状和大小的 AuNPs（图1）

Figure 1不同形状的AuNPs的成型工艺

AuNPs的合成方法。一般来说，合成 AuNPs 的技术遵循与其他粒子相同的规则。合成方法的分类有两种选择。第一种是基于综合的方法(自上而下或自下而上)，第二种涉及方法论的方法(化学、物理和生物学方法)。最早也是最常见的化学方法之一，由 Turkevich 等人改良，提出了在 100°C 时氯金酸(HAuCl4)被柠檬酸钠还原(柠檬酸钠在新合成的 AuNPs 中作为额外的配体)。这种方法是进一步发展利用柠檬酸钠的基础，允许在水或有机液体中高度控制合成 AuNPs，利用不同的 pH 值和温度值，以及一系列的还原剂，如硼氢化钠19-21天冬氨酸，22或对苯二酚。23各种封端/稳定剂可进一步稳定 AuNPs 的大小，这些封端/稳定剂也可用于防止合成的纳米粒子团聚和精确地控制其性能。然而，其中的一些物质(如溴化十六烷基三甲铵，在合成金纳米棒的例子中，见下文)可能引起不依赖于纳米粒子的毒性效应。

基于 turkevich 的方法生成的金纳米粒子大多是球形的，而金纳米粒子可以以各种不同的形状获得，如棒状、24笼状、25管状等26。合成不同结构金属有机聚合物的最佳方法是以种子介导生长为基础，27包括用强还原剂还原金盐，生成种子颗粒，然后在弱还原剂和结构导向剂的存在下加入到金属盐溶液中。通过改变种子、还原剂和结构导向剂的浓度，可以改变金纳米结构的几何形状。

此外，还探索了利用微波、28超声波、29激光烧蚀、30物理方法以及电化学和光化学还原31，32制备金属氧化物纳米粒子的物理方法。然而，由于适用于合成纳米粒子的各种化学和物理技术可能相当昂贵而且对环境有害，“绿色合成”方法已成为研究人员的一个主要焦点，来说明一种生产 AuNPs的环境友好和无毒的方式。最近，地衣芽孢杆菌被用于合成10-100纳米金纳米立方,38与传统的化学方法相比，条件更温和，表明其他菌株在AuNPs生产中应用的可能性。

金纳米粒子的一般性质。由于高度优化的合成方法，我们可以控制AuNPs的大小，形状和尺寸，并且可以经过设计使得他们具有特殊的性能。金纳米粒子的大小和形状对其特性、稳定性、流动性、相容性等有着很大的影响，39-45金纳米粒子的尺寸和形状应根据某些生物医学应用进行优化。例如，设计用于药物传递的纳米粒子应该足够小，能够穿过生理屏障或进入靶细胞，也必须足够大，能够携带适量的药物到作用部位

值得注意的是，纳米尺寸材料的物理和化学特性(如荧光、电导率或化学反应性)通常与较大尺寸的类似物有显著不同。对于金，这一特性的最好例子是黄色的金块和红色(小于100纳米的颗粒)或蓝色/紫色(更大一些的颗粒)的AuNPs，另外还取决于它们的形状和性质(图 2)。此外，与大块金相比，胶体金被认为是高度活泼的，这极大地扩大了它的应用潜力，使之具有光电、催化和抗氧化性能，以及可以对其进行表面修饰。

Figure 2在合成过程中通过改变金酸改变金纳米壳层厚度(a)和金纳米片层厚度(b)来调节金纳米壳层的光学性质。(上排)TEM，(中排)吸收光谱，(下排)物理外观。

AuNPs的一个重要物理特征是表面等离子共振。当在纳米颗粒表面的自由电子振荡的频率与入射光辐射的频率发生共振时，就会产生表面等离子共振，形成等离子体波带。因此，在 AuNPs 表面出现了电磁场，使得表面增强的光学特性成为可能。SPR谱带的消光系数极高，高达1011m-1cm-1，比普通有机染料的消光系数高出几个数量级。AuNPs 也可发生吸收和散射效应，其比例取决于大小和形状，但也取决于溶剂类型，表面配体，核心电荷，温度和其他纳米粒子的接近，49,50影响在粒子表面的电子电荷密度。51对于各向异性纳米粒子，如纳米棒(AuNR)，由于电子沿着长度(纵向等离子体波带)振荡和沿着横向等离子体波带(AuNR)振荡，产生了两条等离子体波带。52因此， AuNRs 表现出 500ー1600nm 的等离子体带。53另一个有趣的效应与金纳米粒子的形式有关，并与表面等离子体带有关，涉及近端荧光团荧光特性的调节。这是由于荧光共振能量转移(FRET)现象、光诱导电子转移(PET)过程、54-58和光热特性，这些特性是由光吸收和随后的非辐射能量释放引起的。59,60因此，改变金纳米粒子的形状可以提供有趣的光学性质，这些光学性质跨越广泛的可见光和近红外光谱，使它们成为生物成像和热分解应用的优良工具，61并使得在合成过程中监测金纳米粒子的形态特性成为可能。

不同形状和大小的金纳米粒子在生物科学中的重要性继持续上升，因为它们的兼容性、反应性、改性的敏感性以及可调谐的光学特性。更重要的是，AuNPs 被证明是优良的治疗剂和药物载体。在这篇综述中，我们总结了关于在癌症治疗中使用 AuNPs 的可能性的现有数据，并强调了这一领域的最新成就。这里所包含的所有信息都是关于金纳米粒子本身的，而没有讨论它们与不同纳米结构的复合物的话题。

BIODISTRIBUTION，金纳米粒子的毒性和功能化

考虑到金纳米颗粒在抗癌治疗和诊断中的潜在应用，分析和了解其生物分布模式和总体毒性是至关重要的，因为这两个参数可能极大地影响 AuNPs 使用的合法性。

虽然有一些对于炎症反应或金属在机体中的潜在积累的担忧，他们并没有在长期的体内研究中得到彻底的测试。直到最近，这些实验的重要性才被认识到，研究人员已经开始更仔细地研究这些问题。此外，由于剂量、动物和细胞模型、颗粒制备和实验方案以及在生理条件下可能聚集的 AuNPs 的差异，数据仍然不一致。

球形金属氧化物纳米粒子的尺寸效应。如前所述，金纳米粒子的许多特征与其大小和形状有关。这也适用于它们的生物分布。在 1970 年代和 1980 年代，对胶体金生物分布的第一次研究表明，金纳米颗粒在肠外引入后，被肝脏迅速吸收，通过胆汁分泌，并与粪便排出。64-66后来，这一现象被解释为 Kupffer 细胞在清除 AuNPs 中的重要作用。67一般来说，一次给药(口服或静脉给药)，在肝脏、肾脏和肺中形成球形AuNPs，这种现象是存在大小依赖性(图 3)和形状依赖性的(图4)，在各种器官中发现明显浓度较高的较小颗粒。68,69

Figure 3静脉注射带负电荷的球形 GNP (1.4,5,18,80,200nm 包被 TPPMS，2.8 nm 羧基包被)24h 保留 / 累积。 Gnp 的百分比初始剂量给予整个器官，整个剩余胴体，总血液和尿液。 在每个面板中，标明各自的器官、组织或体液。

Figure 4金纳米粒子在非转移性正交异性卵巢肿瘤荷瘤小鼠体内的生物分布。(a)纳米棒和(b)纳米球

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