基于三重态敏化上转换的体内比例式纳米温度计外文翻译资料

 2022-08-15 03:08

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基于三重态敏化上转换的体内比例式纳米温度计

徐明 周贤梅 苏浅浅 袁伟 曹聪 王秋红 朱兴军 冯伟amp;李富有

复旦大学化学系和高分子分子工程国家重点实验室信件和材料要求应联系W.F. (email: fengweifd@fudan.edu.cn) or to F.L.(email: fyli@fudan.edu.cn)

对于复杂的生命系统的正常活动而言，温度是至关重要的因素。基于非接触式光学方法的体内温度映射将有助于揭示背后的生理现象，同时对生物的影响最小。在此，基于三重态-三重态湮灭（TTA）机理的高热敏上转换系统率先提出，可以在生理温度范围内灵敏地指示体温变化。将具有NIR发射的对温度不敏感的NaYF4：Nd纳米磷光体结合到温度响应TTA上转换系统中，用作内部校准单元。因此，开发了一种能够精确监测体内温度变化的比例温度计，具有很高的热灵敏度（〜7.1％K-1）和分辨率（〜0.1K）。

近年来，由于发光纳米温度计的广泛应用，涉及纳米医学，微流体，纳米电子学和集成光子器件，因此备受关注。考虑到其革新相关领域的巨大潜力，尤其是在诊断和治疗方面，开发这种高度灵敏的纳米级计非常重要。近来，已经提出体内温度监测作为用于生理学，医学诊断和可控制的高温治疗的有用工具。基于发光成像的非接触式测温法提供了一种无创且可观察的体温测绘方法。值得注意的是，基于反斯托克斯过程的上转换可以避免生物系统的自发荧光，是体内温度计开发的有前途的技术。在这种情况下，开发了一些基于镧系元素掺杂的上转换纳米荧光粉（UCNPs）的温度计。然而基于UCNPs的温度计通常显示中等温度灵敏度（lt;1.6％K-1）和分辨率（gt; 0.5 K），以及较差发光效率。因此，仍然迫切需要能够监测体内轻微温度变化的高灵敏度温度计。

作为最有效的反斯托克斯程序，基于上转换三重态三重态湮灭（TTA）对热敏感。TTA上转换涉及湮灭和敏化剂二聚体中的多次能量转移。直观地，TTA上转换需要组分生色团的扩散，这对温度的微小变化很敏感。但是，到重大挑战的困扰，基于TTA上转换技术的体内温度计示例尚未被报道，例如生理环境中不规则的温度响应和低热敏性以及严重的浓度依赖性。

在本文中，我们设计和优化了TTA二分体，以探索体内测温法。在较高的温度下，发色团的扩散速率和碰撞概率的改善导致TTA上转换急剧增强。在我们的设计中，通过抑制非辐射失活，上转换发光（TTA-UCL）在生理温度范围内呈正温度依赖性（补充图1）。为了最大程度地减少来自生物环境的影响并实现浓度独立的指示信号输出，将TTA二聚体包裹在对热不敏感的内标中（补充图2）。参考文献显示第二个生物窗口中的近红外发射，这也适用于生物成像。因此，实现了比例式温度计TTA-Nd-NPs（图1）。通过精确测量组织中的温度分布以及检测由炎症引起的小鼠温度变化，证明了TTA-Nd-NPs在体内进行比率式体温测量的潜在用途。这项工作对于上转换，测温，纳米医学和生命科学等广泛的研究领域非常有意义。

结论：升级到TTA系统：失活抑制。就筛选可能的TTA系统进行温度指示而言，光稳定有效的BODIPY和PtTA BP二联体是有希望的候选物。显然，常规BODIPY 湮灭器（例如BD）顶部的苯环可以自由旋转以耗散能量，从而导致明显的热失活（图2）。2a).高温下的扩散增强是TTA上转换过程的积极因素（补充图1），而热失活是不利因素。失活与扩散因子之间的竞争效应可能会导致TTA系统的热响应不规则。如图。2b，在Nujol溶剂中BD和PtTPBP的周TTA-UCL信号表示在40°C时有正负转换。在较高温度下，由正扩散作用增强的TTA-UCL甚至被负淬灭作用所淹没，这在40°C时引起相反的热响应。由于热失活的淬灭作用，体内敏感的TTA温度计的开发仍具有挑战性。

我们采取了一种简单但有效的策略来缓解使用旋转抑制的BDM作为歼灭者的效果（补充图3）。结构修饰对UV-Vis吸收的影响较小，而使荧光增强了1.6倍（补充图4）。此外，还观察到了荧光热失活的显着缓解（图。2a），相当于放大正扩散效应。值得注意的是，我们的设计突破了热敏TTA系统的极限，在该系统中通常需要进行相变或聚合物链软化以增强扩散效果。因此，对于直接在液体溶剂中的BDM和PtTPBP，在10至60°C的温度下TTA-UCL持续提高（图2）。2b).因此，这项发现为温度增强型TTA系统提供了新的领域。

升级到TTA系统：比率校准。非常需要BDM和PtTPBP在生理温度范围内的热响应。但是，TTA-UCL的校准是在复杂的生物系统中进行测温仍然是必需的。因此，在本研究中，将校准单元引入了TTA系统。通过在高压均质机中自组装BDM和PtTPBP和beta;-NaYF4：5％Nd（补充图5）来制备TTA-Nd-NPs材料。校准信号（Nd3 的4F3/2–4I11/2）与TTA-UCL的重叠最小，可以避免串扰效应（补充图2）。在透射电子显微镜图像中可以看到直径约160 nm的有机-无机TTA-Nd-NPs的纳米复合结构（补充图6）。TTA-NdNPs的流体动力学直径为165 nm，尺寸在10–50°C范围内保持不变（补充图7）。此外，在生物相容性研究中未发现TTA-Nd-NPs材料具有明显的毒性（补充图8）。TTA-Nd-NP中的TTA二聚体BDM和PtTPBP产生绿色上转换发射，其寿命为170mu;s（补充图9），在室温下的绝对量子效率为3.1％（有关详细信息，请参见方法）。随着TTA-Nd-NPs通过自然冷却返回室温，观察到TTA-UCL强度持续下降的趋势，而恒温的对照组的TTA-UCL强度一直保持不变。（补充图10）。此外，TTA-的热敏感性通过调节敏化剂的浓度比，可以很容易地控制UCL（补充图11）。清楚地观察到TTA-UCL强度与635 nm激发功率密度之间呈二次线性关系，并且阈值激发强度显示为65 mW cmminus;2（图。3a)在低于阈值的低功率激发下，湮灭子的三重态自发衰减，导致二次依赖性，这是双分子TTA上转换系统中的常见现象。另外，TTA-Nd-NPs中Nd3 纳米磷光体的

发光强度与808 nm激发功率密度呈线性关系（图7）。3a）绝对量子效率为10.2％（有关详细信息，请参见方法）。

在下面的实验中，耦合635和808 nm的功率密度，因此激发光设置为超过阈值（gt; 65mW cm-2），以确保两个发光过程均处在线性状态。在此，在100-200 mWcmminus;2范围内的激光功率密度是激发的最佳选择，它可以在低功率区域中实现与功率无关的信号输出（图2）。3a).通过对TTA系统的所有上述升级，从理论上解决温度响应不规则（或不灵敏）和浓度依赖性的问题，并构建了基于TTA系统的比例探针的概念。

TTA-Nd-NPs的比例响应。然后，准确研究了TTA-Nd-NPs的热敏性能TTA-Nd-NPs的发光光谱在如图所示的双通道测试系统3b中。在测量中，通过将热电偶放置在样品溶液中来精确控制样品温度（plusmn;0.1K）比比色皿表面要大（补充图12）。随着温度升高，TTA-UCL强度迅速增强，显示出二次趋势（图3c）。计算得出的TTA-Nd-NPs中的TTA-UCL热敏感性（〜12％K-1）远好于所报道的热敏性NaYF4：Yb，Er@NaLuF4 UCNPs（〜0.8％K-1）在10–50°C（辅助图13）相比之下TTA-Nd-NPs中Nd3 纳米晶体的发射缓慢下降，斜率小于0.03％K-1（图。3c).的确，钕离子由于其低的热敏感性而不利于热响应。由于用作温度响应单元的TTA系统具有高度热敏性，因此本文中对热不敏感的Nd3 纳米晶体可以设计为仅用作内标。Nd3 纳米晶体的吸收/发射与TTA系统不存在重叠，这使得TTA系统的性能不会受到影响。实际上，将来还可以升级TTA系统的校准单元，例如，使用其他基于稀土离子的核壳纳米粒子，它们具有明显的热敏感性，这可能有利于在比例温度法中获得更好的性能。

在生物系统中，外源探针的发光通常取决于具体的生物分布（补充图14）。在这里，比例纳米胶囊的策略被适当地用来解决这个问题。理论上，对于每个单独的TTA-Nd-NPs胶囊，TTA二元组和Nd3 纳米晶体的发光比保持相同，从而确保了与浓度无关的输出。从初始物质（15 mg mLminus;1）到非常稀溶液（0.9 mg mLminus;1）的浓度变化，校准的TTA-UCL信号输出（Ittaucl/ I参考的比率）不会改变）），即使TTA-UCL信号大大降低以显示明显的浓度依赖性信号输出（图3d）。观察清楚地证明了比率式探测方法对于TTA系统的重要性。此外，还研究了在不同情况和组织中变化的pH因子，在5.0-8.0的pH下结果几乎是一致的（补充图15）。此外，TTA-Nd-NPs探针稳定且具有良好的可逆性（补充图16）。这些特性使TTA-Nd-NPs适于体内温度成像而不受生物环境的干扰。 基于TTA-Nd-NPs的体内比例温度法。在生物成像系统中校准了用于体内实际温度评估的TTA-Nd-NPs的标准曲线（图。4a)组织体模中的模拟情况类似于体内皮下注射的情况（补充图17），数据点拟合如下方程式 R2 gt; 0.999, (ITTA-UCL / IReference) = 0.00375T2 minus;2.12032T 300.47099（图4b）然后在活着的老鼠的温度计中验证了此校准曲线的适用性（补充图18）。实际上，TAT-And-NPs无需物理接触即可显示皮下温度，这优于需要穿刺的经典热电偶。因此，热敏曲线[S =（Ratio / cT）/ Ratio]显示在补充图19中。根据这些结果，热灵敏度高达〜7.1％K-1，高分辨率为〜0.1 K，这是迄今为止为体内测温开发的所有温度计中最好的结果（补充表1）

坦白地说，这种出色的TTA-Nd-NPs温度计的缺点是绿色UCL信号的穿透深度适中（补充图20）。 因此，在近红外领域中工作的热敏TTA-UC系统对于深层组织的未来应用而言可能是一个有吸引力的研究突破方向。切断NIR发射敏化剂作为参考还可以简化系统的配置。

此外，探索了我们的温度计在体内的可能应用。 通常，炎症与生物系统中的生理异常有关，可能导致温度相关的变化。炎症现象已在不同的过程中得到证实，例如缺血症状，身体创伤，微生物感染和药物诱导。以前，纳米温度计的结果表明，独特的热动力学可能导致小鼠在缺血实验中的出现炎症。考虑到这些，我们打算使化学性关节炎与角叉菜胶联用，并直接监测基于炎症的温度波动（补充图21）。值得注意的是，我们证明了关节炎模型中的炎症是时间依赖性的，并伴有温度变化（补充图22）。为了验证协议的可行性，还研究了激发激光对测温的可能影响。实际上，本研究中的低水平激光照射可以将其对测温的影响保持在最低水平（补充图23）。这些观察证明我们的探针有望用于炎症模型的体温测定。

最后，测试了基于TTA-Nd-NPs的温度计在发炎模式下的测温法。在本文中，用角叉菜胶诱导小鼠右腿中的轻度关节炎，而使小鼠的另一只腿作为对照。建立关节炎模型后，观察到小鼠右腿有轻微肿胀（图。4c).然后使用基于TTA-Nd-NPs的温度计评估特定温度变化。如图。3c，清楚地显示出两条腿之间的不同发光比。比例测温可以清楚地显示温度分布和变化。根据标准曲线，关节炎区域的温度高于正常区域的温度，平均差约为0.9K。结果与热像仪所达到的温度一致（补充图24）。此外，观察结果还表明，在活性氧相对丰富的炎症区域，严格的微环境对TTA-Nd-NPs的影响很小。因此，TTA-Nd-NPs探针能够进行体内测温，以准确监测正常和异常温度变化。

讨论区

在由湮灭器和敏化剂二元组组成的TTA系统中，激发的三重态敏化剂应扩散到附近的湮灭器中，并参与三重态-三重态能量转移（TTET）过程以生成一个三重态湮灭器。然后，两个三重态歼灭者通过扩散互相接近，并且最终歼灭了一个单线态歼灭者，以延迟TTA-UCL发射。显然，扩散是TTA上转换过程的积极因素。TTA-UCL似乎在高温下变得更强，因为根据斯托克斯-爱因斯坦方程，扩散与温度成正相关。TTA系统的多热敏性工艺可以为寻求更高的热敏性提供更多的空间。通常，如果将TTA发色团掺入橡胶状聚合物链中，则TTA上转换对温度高度敏感。

然而，由于以下两个问题，常规的TTA系统不能进行体内测温。一方面，当橡胶状聚合物不适合用作支撑介质时，上述TTA-温度机理是普遍的。例如，在使用相变（凝胶到溶胶）基质的系统中，不再提供TTA-UCL的正温度依赖性。扩散被认为是TTA-UCL的积极因素，但非辐射失活的负面影响通常被忽略。实际上，停用可能会降低热灵敏度，甚至导致反向响应（例如，在较低温度下为正，而在较高温度下为负）。此外，由于内部没有与温度无关的标准，因此传统的TTA系统也不适合在复杂的生物环境中进行测温。因此，体内基于TTA的测温法的发展仍然具有挑战性。这项工作解决了两个关键问题。首先，我们通过分子修饰的失活抑制策略开发了高度热敏的TTA系统。在生理温度范围内TTA-UCL与温度呈正相关。随后，将TTA系统与发射NIR的但对热不敏感的Nd3 纳米磷光体封装在一起，以构建具有比例的TTA-Nd-NPs纳米复合材料，该复合材料具有高达〜7.1％Kminus;1的高热敏性。尽管活体系统的波动情况，TTA-Nd-NPs探针中的比例式TTA-UCL仍可提供稳定的信号输出。通过精确检测组织中的温度分布和小鼠炎症引起的温度升高，证明了TTA-

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