银催化的异丙炔胺的三组分1,1-氨基酰化：α-端基炔烃和异氰化物的α-加成外文翻译资料

 2022-07-11 10:07

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银催化的异丙炔胺的三组分1,1-氨基酰化：alpha;-端基炔烃和异氰化物的alpha;-加成

Shuo Tong , Cyril Piemontesi , Qian Wang, Mei-Xiang Wang, and Jieping Zhu*

摘要：

仲二炔丙胺，异氰化物和水在催化量的乙酸银存在下反应，随后通过硅胶色谱纯化，以极好的产率得到取代的脯氨酸酰胺。伯氨基丙炔胺与异氰化物和羧酸发生Ugi-Joulli三组分环化反应，得到官能化的N-酰基脯氨酸酰胺。在4-烷氧基和4,5-二取代的脯氨酸衍生物的合成中观察到高非对映体选择性。这项工作代表了末端炔烃的三组分环化1,1-氨基酰化的第一个实例。

关键词：炔，杂环，异氰化物，多组分反应，银

末端炔和异氰化物在新型多组分反应（MCR）的开发中是非常流行的[1]。但有趣的是，这两个合成组合却很少被使用[2]。Odom及其课题组成员报道了用于合成alpha;，beta;-不饱和beta;-亚胺基胺的端基炔烃，异氰化物和胺的钛催化三组分反应（1;方案1 a）[3]，而Fukumoto及其课题组成员开发了用于合成4-甲硅烷基-1-氮杂二烯的铑催化的三组分偶合的炔烃，异氰化物和硅烷的反应（2;方案1 b）[4]。在这两种情况下，异氰化物和另一个亲核试剂在三键上加成以提供1,2-双官能化的产物。

我们文中报道乙酸银催化的仲氨基炔丙基胺（3），异氰化物（4）和水合成官能化N-芳基（烷基）-脯氨酸酰胺（5;方案1 c）的四中心三组分反应。在稍微改变的反应条件下，伯丙炔基胺（6）用4和羧酸（7）进行Ugi-Joulli多重烯醇胺反应[5]，以高收率得到非对映选择性N-酰基脯氨酸衍生物（8）（方案1 d）。在这个100％原子效率的过程中，炔烃和异氰化物都在它们的末端碳原子上经历了前所未有的alpha;-加成，同时形成两个C-N，一个C-C和一个C-O键（方案1 d）。虽然通过金属亚乙烯基中间体的末端炔烃的氧化官能化得到很好的发展[6]，但据我们所了解，涉及末端炔烃的环化1,1-氨基酰化的转化（方案1 c,d）仍是未知[7]。脯氨酸衍生物5/8是用于合成构象约束肽模拟物[8]的有用构建模块，并且是许多药物的关键结构单元[9]。

方案1.末端炔烃与异氰化物的反应：炔烃的1,2-与1,1-双官能化反应。 FCC=快速柱色谱法，THF=四氢呋喃

高炔丙基胺3a（R1 = R2 = Ph，R3 = H）和异氰酸叔丁基酯（4a）作为测试底物（方案2）。为了将反应导向计划的途径，必须避免将4a竞争性插入到3a的N-H键中，导致生成脒基[10]。尽管许多过渡金属有效促进了这种转变[11]，我们最近已经证明银盐由于其高亲核性优选与炔丙胺的三键配位，因此抑制了N-H键的插入过程[12]。令人高兴的是，在AgOTf存在下，3a和4a在甲苯中的反应确实提供了由末端炔的正式1,1-偕二官能化得到的脯氨酰胺5a（16%）。对反应条件进行修改，改变银盐，溶剂和温度，使得在以下优化的反应条件下，以82％的产率（d.r. 1:1）获得5a：AgOAc（0.1当量），甲苯，40℃，SiO2的FCC颗粒（详见支持信息）。

这种新颖的末端炔烃的1,1-二环化官能团适用于各种底物（方案2）。该反应对与炔丙胺（5a-e）的Ca位相连的芳香环的电子性质不敏感。 羧酰胺（5k）和烷基（5l,5m）也在此位置被允许。N-芳基（5f-i）和N-烷基（5j,5r）取代的仲胺都参与了反应。除了4a之外，二次异氰化物（5n）和芳基异氰酸酯（5o-q）也是同等有效的反应物。3-和4-取代的脯氨酸酰胺（5r,5s）以及三环化合物5t都可以使用。最后，以克为规模进行3a（1.2 g）与4a的反应，得到稍高收率（85％）的5a。通过X射线结构分析确定顺式-5d的立体化学结构[13]，顺式和反式5d的1H NMR谱显然不同。由于这一系列化合物保留了这种差异，因此它们的立体化学结构也被相应地被区分开。

方案2. [a]反应条件：3（0.2mmol），4（0.4mmol），AgOAc（0.1当量），甲苯（2.0mL，0.1m），40℃，30 h，然后在SiO2上FCC，d.r. 1：1，除非另有说明。[b] 50℃，96 h。[c] 50℃，48 h

有趣的是，1-（芳氨基）丁-3-炔-2-醇与4a的反应提供了具有优异非对映异构选择性的4-烷氧基脯氨酸酰胺（5u-y，d.r. gt; 19:1，方案3）。尽管用游离醇5u降低了产率，但以非常好的回收率分离出4-甲硅烷氧基脯氨酸酰胺（5v-y）。Ugi [14]和Linderman [15]使用可转换的异氰化物分别得到5z和5aa，并均具有极好的产率和非对映选择性（d.r.gt; 19:1）。2,4-顺式立体化学结构是通过5ac的X射线结构分析确定的，这是通过TBAF介导的去甲硅烷基化获得的5x[13]。羟基是观察到的高顺式选择性的关键，因为1-（苯基氨基）-2-甲基-丁-3-炔的环化提供反式-4-甲基脯氨酸酰胺5ab作为主要产物（d.r. 2.5:1）。化合物5z和5aa分别转化成酯5ad和5ae，因此增加了本反应的多功能性。最后，除去5w的N-（4-甲氧基）苯基，以98％的收率得到5af，并且以良好的收率将叔丁基酰胺转化为伯酰胺（5g）。

方案3. [a]反应条件：3（0.2mmol），4（0.4mmol），AgOAc（0.1当量），甲苯（2.0mL，0.1m），40℃，然后在SiO2上FCC，d.r.

gt; 19:1，除非另有说明。 [b] d.r. 2.5：1。[c] 5x，在THF中的TBAF，RT。 [d] 5z，KOtBu，THF，RT。 [e] 5aa，在MeOH中的HCl，RT。 [f] 5w，CAN，MeCN / H2O（4:1），RT。 [g] 5ac，BF3·Et2O，ClCH2CH2Cl，回流。 CAN=硝酸铈铵，TBAF=四正丁基氟化铵，TBS=叔丁基二甲基甲硅烷基，TIPS=三异丙基甲硅烷基

我们接下来将重心转移到伯丙炔胺（6）[16]。在上述确定的反应条件下，1-苯基丁-3-炔-1-胺（6a；R1 = H，R2 = Ph），4a和三氟乙酸（7a）的Ugi-Joulli型三组分反应不产生所需的脯氨酸衍生物。竞争反应如胺的质子化、酰化[12b]，路易斯酸催化的4a与7a[17]，等的缩合实际上可能会妨碍所需反应途径的发生。一系列对照实验（见支持信息）已经完成，结果清楚地表明，羧酸对胺的质子化是反应失败的原因。因此，我们重新调整了添加顺序。在40℃下用AgOAc（0.1当量）简单地加热6a的甲苯溶液12小时，然后在室温下加入4a和7a，在分离后得到三组分加成物8a，产率为97％。这广泛适用于各种底物（方案4）。富含茴香醚的伯丙胺（ee 99％），易于通过脯氨酸催化的Mannich反应[18]参与到其中，得到脯氨酸酰胺而不损害对映体纯度（8d-m）。除了简单的三级（8a-g,8j）和初级异氰化物（8h）外，从氨基酸（8i,8k）衍生的异氰化物以及可转换的异氰化物（8l,8m）参与 反应得到相应的N-酰基4,5-二取代的脯氨酸衍生物，均具有良好至高的非对映异构体活性。除了简单的酸（R3 = CF3，CH3，Ph）外，N-保护的氨基酸同样很好地提供二肽8j和三肽8k，产率和非对映选择性都很好（d.r. 10:1）。

方案4 [a]反应条件：先6（0.2 mmol），AgOAc（0.1当量），甲苯（2.0mL，c 0.1 M），40℃，12 h，然后4（0.24 mmol），7（0.24 mmol），RT

在标准反应条件下通过TLC监测仲丙炔胺3a和4a的反应表明一种主要产物的纯净合成，其随后被确定为脯氨酸酰胺5a。然而，在传统的水处理之后，同样的反应却只生成了TLC和NMR分析所指示的仅包含痕量的5a的复杂混合物。相反地，在快速柱色谱法（FCC；洗脱液：石油醚/ EtOAc）下，在不蒸发溶剂的情况下将反应混合物直接加载到硅胶柱上，能以82％的收率得到5a。为了解释这种不寻常的现象，通过1H NMR光谱监测3a与异氰化物（4b）在氘代甲苯中的AgOAc催化反应。通过控制实验条件（见支持信息）与结果，我们得出这样的结论：5p的形成经历两个阶段（方案5）：在反应烧瓶中进行AgOAc催化的3a的5-内环环化以及二氢吡咯9a、异氰化物和水的柱上截尾的Ugi反应。

为了达到这个目的，来源不同的各种硅胶很好地完成工作（参见支持信息）然而，用Et3N预处理的硅胶上的反应混合物的FCC不能提供5a，因此表明SiO2的酸性对于促进柱上Ugi反应的重要性。FCC在硅胶上暂时分离9a及其亚胺形式可避免9a的二聚/低聚[19]，从而提供高产率的5a。使用填充有试剂/催化剂的硅胶载体柱已经被开发到有用的合成技术上[20]，然而据我们所知，在柱上的多组分反应是前所未有的。

方案5.使用NMR光谱学监测反应途径。 a）AgOAc（0.1当量），[D8]甲苯，40℃。 b）在SiO2上的FCC（石油醚/ EtOAc = 8:1）

我们

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