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微波辅助直接合成4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物衍生品
微波是辅助有机合成的一个非常有用的工具，并且在过去几年中，在这一领域的应用不断增长，广泛应用到合成杂环化合物。它的使用减少了反应时间，在通常情况下，通过增加产量以及可再生的结果，可以促进新反应的迅速发展。1,2,4-苯并噻二嗪已经在科学界受人瞩目50多年了，主要是因为它们令人感兴趣的生物活性，其中包括利尿剂，抗高血压，alpha;1 -肾上腺素受体拮抗剂，ATP敏感钾通道启动剂，和抗癌；然而，它们通过微波辅助合成制备尚未得到充分探讨，这与他们的类似物4 - 喹唑啉酮比较有显著差异。以前合成3 - 取代烷基和芳基1,2,4 - 苯并噻二嗪-1,1 - 二氧化物的方法，包括烷基邻甲酸和2 - 氨基苯磺酰胺的缩聚，这两个步骤的前期准备工作，包括一个. 2 - 酰氨苯磺中间体与羧酸衍生物加热发生环化反应。其它不太常见的方法是在高温下与脒直接缩合，还有在亚硫酸氢钠存在下与醛发生脱氢反应。最近，有报导称用铁催化（）的级联方法来合成1,1-二氧代二氢-1,2,4-苯并噻二嗪，我们已经介绍了新型3,4 - 二氢-2H-1，2,4 - 苯并噻二嗪-1,1 - 二氧化物衍生物的制备和生物评价，并探讨了直接缩合2 - 三氟乙酸（TFA），使用多聚磷酸三甲基硅基酯（PPSE）的氨基苯磺胺制备3 - 三氟甲基-4H-1 ,2,4-苯并噻二嗪。
结果与讨论
过去的实验成果让我们注意到，直接使用亚硫酸氢钠取代苯甲醛与2 - 氨基苯磺胺发生环脱氢反应，可以直接得到的产物有1,1-二氧代二氢-1,2,4-苯并噻二嗪。现在，我们决定探索微波辐射下这些反应如何，以及2 - 氨基苯磺胺类和羧酸直接缩合环化会怎样（图1）。最初，我们开始寻找优化制备3-4-4h-1，2,4-苯甲硫二嗪的方法，利用微波2-氨基苯磺酰胺和甲醛发生环之间脱氢反应来直接制备所需产物（见表1）。正如我们所看到的，微波照射反应17分钟是很有必要的，用2.5等量的亚硫酸氢钠反应，以便得到所要产物1,1-二氧代二氢-1,2,4-苯并噻二嗪，并使产率达到85％（第5项），而不是3,4 - 二氢就像3C（1-4项）。一旦通过优化制备的使用，我们将着手准备一套获得4H-1 ,2,4-苯并噻二嗪（2A-G）良好产率的方法（80％-92％，表2，方法A）。不同的电子基和吸电子基团处于芳环的3号位置，这样就对反应提供了良好的效果：即使是和邻取代发生反应，结果也是令人满意的(2g)。该反应被认为在氧化4H-1，2,4 - 苯并噻二嗪前，先生成了3,4-二氢中间体。我们通过微波对对隔离的二氢进行了模拟测试（3a），结果直接生成了4H-1 ,2,4-苯并噻二嗪（表3和4）。找到所需要的方法，用几乎定量产量1.2等值的亚硫酸氢钠还有在微波照射7分钟的条件下完成转化。一个可行的方法，在微波的辅助下直接合成1,1 - 二氧代4氢-1，2,4 - 苯并噻二嗪
图1
图1，1,1 - 二氧代4氢-1，2,4 - 苯并噻二嗪衍生物的制备是通过微波辐射2 - 氨基苯磺胺制得的。
图2
图2为脱氢的全过程，从而得到所需的1,1 - 二氧代4氢-1，2,4 - 苯并噻二嗪。
表1，利用2 - 氨基苯磺胺类药物和苯甲醛还有亚硫酸氢钠，在微波里面加热反应，可以更优化的促进1,1 - 二氧代4氢-1，2,4 - 苯并噻二嗪的生成。
隔离产品的产量。化合物2a只检测到5项
表2
表2，微波合成1,1 - 二氧代4氢-1，2,4 - 苯并噻二嗪，利用2 - 氨基苯磺胺药物和苯甲醛还有亚硫酸氢钠（A法）或苯甲酸（方法B）。
表3
盐酸a10N（5％摩尔）被添加到照射的反应混合物中
表3 在微波条件下使用亚硫酸氢钠可以优化实验，使得3 - 芳基-3,4 - 二氢-1，2,4 - 苯并噻二嗪-1,1 - 二氧化物脱氢得到3 - 芳基-4H-1，2,4 - 苯并噻二嗪-1，1 - 二氧化物。
表4
隔离产品的产量。可以发现，只有化合物3a可被检测到（核磁共振）。继而使用柱层析分离。
表4 利用微波，加入亚硫酸氢钠促进3 - 芳基-3,4 - 二氢-1，2,4 - 苯并噻二嗪-1,1 - 二氧化物直接脱氢得到- 芳基-4H-1，2,4 - 苯并噻二嗪-1,1 - 二氧化物。
表5
对于这种反应（图2），亚硫酸氢钠受热分解产生二氧化硫，与磺胺二氢中间的氮原子形成加合物，然后消除亚硫酸产生3,4双键得到所需的4H-1，2,4 - 苯并噻二嗪。
我们把注意力转向到2-氨基苯磺胺与羧酸之间的直接缩合环化反应，我们试图避免过去的合成方法，其中包括在碱性环境中2-乙酰氨基苯磺酰胺关键中间体的隔离，用2 - 氨基苯磺胺与苯甲酸（表2，方法B）和反式脂肪酸（表7）做微波辐射。用10N的盐酸溶液（5％摩尔）作为催化剂，加到2份等量的苯甲酸（6项，表5）中，照射时间为18分钟，得到的产物的产量可以上升到90％，实验优化有了令人满意的结果。因此，利用这些条件可以得到一系列4H-1，2,4 - 苯并噻二嗪-1,1- 二氧化物（2a-d，2f-g）产物，并且可以得到在良好的产率（表2，方法B）。最后，根据我们以往的经验，利用PPSE-trifluoroacetylation，和三氟苯胺发生环化反应可以促进3 - 三氟甲基-12,4 – 苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的合成。我们延长了上述方法制备3 - 三氟甲基-1，2,4 - 苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的时间2h-j，需要13分钟的照射时间和2.5等值三氟乙酸执行此反应（表6），得到合适产量的所需杂环化合物（表7）。通过做谱核磁共振实验，通过对氮的H-4和环的H-5空间相关性的观察，1,2,4-苯并噻二嗪4H-同分异构体的分配形式得到确认。由于三氟甲基取代的杂环化合物的重要性，扩展使用其它三氟乙酰基中间体来探索合成新的三氟甲基杂环。
表5 在微波的辐射下，促进2 - 氨基苯磺胺和苯甲酸反应，探讨合成3 - 芳基-4H-1，2,4 - 苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的优化条件。
表6
隔离产品的产量。加入10N盐酸（5％摩尔）到照射的反应混合物中
表6在微波的辐射下，促进2-氨基苯磺胺类药物和TFA反应，探讨合成3 - 三氟甲基-4H-1，2,4 - 苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的优化条件。
表7
隔离产品的产量
表7在微波的辐射下，促进2-氨基苯磺胺类和三氟乙酸反应，利用一锅法探讨合成3 - 三氟甲基-4H-1，2,4 - 苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的优化条件。
4H-1,2,4-苯并二氮杂1,1-二氧化物的分子辅助直接合成2317
结论：
我们开发了一种快速制备3-芳基和3-三氟甲基4H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的准备方法，在容易获得的原料的微波促进反应中，例如2-氨基苯磺酰胺，苯甲酸和TFA。 产量高得到所需的2-芳基4H-1,2,4-苯并噻二嗪用于制备2-氨基苯磺酰胺和苯甲醛或苯甲酸开发的方案，但是对于3-三氟甲基-4H-1,2,4- 苯并噻二嗪类。
实验：
制备3-芳基-4H-1,2,4-三唑的一般方法：
熔点在Fischer-Johns微热装置中测定。使用型号为MA-690M（600W功率，2450MHz）的GoldStar微波家用烤箱进行微波照射，并且循环照射多模式采用时间分割方法，其中施加最大功率与时间间隔成比例的时间间隔用户在控制器上设置的功率）;反应在放入聚四氟乙烯容器（直径5cmtimes;15cm）的10-mL封闭的锥形瓶中进行。在JEOL Eclipse Plus上获得NMR光谱（在400MHz下记录1HNMR光谱，在100MHz记录13C NMR，在376MHz下记录19 F NMR光谱）和Brue-Avance-500（500MHz，NOESY实验）光谱仪在六氘代二甲基亚砜（DMSO -d6）。化学位移（delta;）以用作内部参照的四甲基硅烷（TMS）（1HNMR，13CNMR）或CFCl 3（19 F NMR）给出。耦合常数以赫兹给出。使用FTIR Nicolet Magna Spectrometer将IR光谱记录为KBr盘。在Perkin Elmer 2400 CHN分析仪上进行新合成化合物的元素分析;结果在所需理论值的plusmn;0.4％范围内。硅胶板ALUGRAMR？ SIL G / UV254（Macherey-Nagel GmbH＆Co.，德国）用于TLC测试。试剂从Aldrich（Milwaukee，MI，USA）或Merck（Darmstadt，Germany）获得，不经进一步纯化使用。 2-氨基苯磺酰胺1a-d容易地由报道的取代苯胺得到.23所有产物均通过TLC，1 H NMR和元素分析得到。
苯并噻二嗪-1,1-二氧化物2a-g，由2-氨基苯磺酰胺和使用亚硫酸氢钠的苯甲醛（方法A）：
将相应的2-氨基苯磺酰胺1a-d（16mg; 0.062mmol），适当的苯甲醛（0.093mmol），亚硫酸氢钠（29毫克; 0.155mmol）和二甲基乙酰胺（0.5mL）的微波照射阶段（每次2-3分钟）完成指定的时间。 初步微波提升在所有情况下都需要预热30秒（70％功率），然后进行7次照射依次2-3分钟（90％功率）。 反应后用TLC直到起始的5-溴 - 氨基苯磺酰胺被消耗。冷却至室温后，向所得混合物中加入冰水，使产物沉淀，然后过滤，用冷水洗涤三次，真空干燥，得到化合物2a-g。
由2-氨基苯磺酰胺和苯甲酸制备3-芳基-4H-1,2,4-苯并恶二嗪-1,1-二氧化物2a-d和f-g的一般方法（方法B）：
将相应的2-氨基苯磺酰胺1a-d（16mg;0.062mmol），合适的取代苯甲酸（0.124mmol），5％mol盐酸（10N溶液）和二甲基乙酰胺（1mL）的微波照射在几个阶段（每个3分钟）完成指定时间。 在所有情况下都需要初始的微波促进预热30秒（50％功率），然后进行6次照射步骤，每次3分钟（90％功率）。 反应后用TLC直到起始的5-溴-2-氨基苯磺酰胺消耗。 冷却至室温后，向所得混合物中加入一定量的冰水，使产物沉淀，然后过滤，用冷水洗涤三次，真空干燥，得到化合物2a-d和f-g。
制备3-芳基-4H-1,2,4-三唑的一般方法：
取代的3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物3a的溶液，（20mg，0.062mmol）和亚硫酸氢钠（10mg，0.093mmol）的二甲基乙酰胺（0.5mL）溶液在几个阶段（每次2-3分钟）进行微波照射，以完成指定时间（7分钟）。 在所有情况下都需要初始的微波促进预热30秒（70％功率），然后进行2-3分钟（90％功率）的几次照射步骤。 反应之后是TLC，直到起始的3,4-二氢-2H-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物被消耗。 冷却至室温后，向所得混合物中加入一定量的冰水，使产物沉淀，然后过滤，用冷水洗涤三次，真空干燥，得到几乎定量产率的标题纯化合物2c-d。
由2-氨基苯磺酰胺和TFA制备3-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并恶二嗪-1,1-二氧化物2h-j的一般方法
将相应的2-氨基苯磺酰胺1b-d（16mg; 0.062mmol），TFA（0.124mmol）和二甲基乙酰胺（1mL）的混合物进行微波照射几个阶段（每次3分钟）完成指定的时间。 在所有情况下，需要初始的微波促进预热30秒（40％功率），接着进行13次辐射步骤，每次1分钟（80％功率）。 反应后用TLC直到起始的2-氨基苯磺酰胺消耗。 冷却至室温后，向所得混合物中加入冰水，使产物沉淀，然后过滤，用冷水洗涤三次，真空干燥，得到化合物2h-j。
7-氯-3-（4-甲基苯基）-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物（2c）：米色固体，熔点335℃-333℃。 1H NMR：delta;11.68（s，1H，NH），7.77（d，2H，ArH，J = 8.1Hz，H3，H5），7.62（d，1H，ArH，J = 2.2Hz，H8），7.40 （d，1H，ArH，J = 8.8Hz，H6），7.29（dd，1H，ArH，J = 2.2Hz，J = 8.8Hz，H5），7.11（d，2H，ArH，J = delta;，H6），2.22（s，3H，CH3）; 13 C NMR：delta;143.7,134.5,132.8,130.9,129.3,128.9,128.5,123.3,120.2,118.6,21.5; IR（KBr，cm-1）upsilon;：3310（NH），1360（SO2），1156（SO2）。计算C14H11ClN2O2S; C，54.81; H，3.61; N，9.13。 实测值：C，54.58; H，3.74; N，9.25。
7-氯-3-（4-氯苯基）-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物（2d）：棕色固体，熔点285℃-287℃。 1 H NMR：delta;11.71（s，1H，NH），7.46（d，1H，ArH，J = 8.1Hz，H3，H5），7.18（d，1H，ArH，J = 2.0Hz，H8），7.00 （m，2H，ArH），6.95（d，2H，ArH，J = 8.1Hz，H2S，6beta;）; 13 C NMR：delta;153.7,138.5,134.1,132.8,130.7,129.9,129.7,128.6,122.6,122.3,120.3; IR（KBr，
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