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- 生物催化选择性合成功能化喹唑啉酮衍生物
摘要
一种新型的、高效的构建功能化喹氮啉酮衍生物的生物催化方法通过串联、水解、脱羧、环化和转酯化反应，可以与各种2－氨基苯酰胺和beta;－二碳化合物起作用。这种方法需要温和的条件，并证明了高催化活性，优异的产量，优异的化学选择性，和广泛的底物适用范围。此外，生物催化脱羧化不需要高温或光激活，这使其具有比其他技术具有更大的优势。最重要的是，它为利用有机化学中的酶来探索简单、方便、环保的合成路线提供了一个新的例子。
关键词 喹唑啉酮衍生物；生物催化；选择性合成；绿色化学；脱羧串联反应
导言
喹唑啉酮衍生物广泛存在于多种药物化合物中，喹唑啉酮支架也被用于设计各种商业上可用的药物，如芬喹酮（用于治疗水肿和高血压）、醌乙酮（用于治疗高血压）、依列沙（临床上用于治疗细胞肺癌，越来越流行）和多沙唑嗪（用作抗高血压药物代理）[1-6]。鉴于其重要性，有几份报告出现在描述这些杂环合成的文献中。各种催化剂，如纤维素－SO3H[7]，盐酸硫胺素（VB1）[8]，p-TSA[5]，纳米复合材料[9]，离子液体[2,10]，三氟酸氨（III）[11]，beta;－环糊精－SO3H[12]，2－吗啡烷磺酸[13]，硝酸脯氨酸[14]，SiO2-H3PW12O40[15]，氯化锆[16]，手性磷酸[17]，抗坏血酸[18]和金属[19,20]，已经被用来制备这些化合物，以及无催化剂的方法[21]（方案1）。然而，这些合成方法要么对喹唑啉酮衍生物的作用范围有限，反应时间延长，要么可能造成潜在的金属和化学污染。 此外，虽然文献中有几种方法可用于合成2－芳基喹唑啉酮，但只有少数方法可用于合成2，2－二取代喹唑啉－4(1H)－酮衍生物。因此，对于有机化学家开发更实用、更有效的喹唑啉酮衍生物的合成方法仍然是一项有吸引力的任务。
方案1 喹那唑啉酮衍生物的合成途径
生物催化提供了功能化合物合成的另一种方法，证明了高效率，提高了环境友好性。酶具有许多可生物降解的绿色生物催化剂，如优良的区域、化学和立体选择性、高催化效率、温和的反应条件、副产物较少，合成步骤较少[22-24]。经过充分研究的水解酶alpha;－糜胰蛋白酶和南极假丝酵母菌脂肪酶B（CALB）已经证明了在有机溶剂[25,26]中可以维持高活性。由于这些优点，并为了进一步探索这种催化剂的潜力，我们报告了在中性条件下通过生物催化得到的功能化喹氮啉酮衍生物的一般和直接选择性合成（方案1）。据我们所知，目前还没有关于使用串联酶催化反应，通过C-C裂解beta;－二卡本化合物，选择性合成2，2－二取代喹唑啉－4(1H)－酮衍生物的报道。
结果与讨论
为了评估所提议的反应的可行性，通过不同的酶来源、酶的数量、溶剂和反应温度，研究了一个使用现成的和价格合理的蒽酰胺（1a）和乙酰乙酸乙酯（2a）的模型系统，以获得最佳的反应条件。这次调查的结果汇总情况见表1。最初，在50℃下，在无催化剂的乙醇中进行反应，并通过薄层色谱法（TLC）进行监测。然而，这些反应条件是无效的。然后选择不同的酶源，在特定条件下进行48小时反应，使用黑脂酶A、猪胃黏膜胃蛋白酶、猪胰腺脂肪酶、乳头脂肪酶M、乳头乳蛋白酶和乳蛋白酶（表1，条目2-7）。令人惊讶的是，alpha;－糜色蛋白酶在合成4d方面具有优异的催化活性（表1，条目8），更令人高兴的是当CALB作为催化剂时，反应中形成了两种喹唑啉酮衍生物3a和4d（表1，条目9）。为了优化两种产物合成的反应条件，研究作用机理，进行了筛选试验。
表1 不同酶的催化活性[1]
|
项目 |
催化剂（U） |
产量（%）[2] 3a 4d |
|
|
1 |
无催化剂 |
NR |
NR |
|
2 |
黑曲霉的人野脂肪酶A（300000U/g） |
NR |
NR |
|
3 |
猪胃黏膜中的胃蛋白酶（601U/mg） |
NR |
NR |
|
4 |
猪胰腺脂肪酶（30minus;90U/mg） |
NR |
NR |
|
5 |
天野脂肪酶M（ge;10000U/g） |
NR |
NR |
|
6 |
木瓜乳乳蛋白酶（1.5minus;10U/mg） |
NR |
NR |
|
7 |
牛胰蛋白酶（ge;2500U/mg） |
NR |
NR |
|
8 |
alpha;－糜胰蛋白酶（800U/mg） |
NR |
80 |
|
9 |
南极洲念珠菌脂肪酶B(CALB)（ge;2000U/g） |
16 |
36 |
首先，我们详细研究了合成3a的反应条件，结果见表2。CALB被选为合成3a的最佳催化剂，此外，预计该溶剂对该反应非常重要。溶剂筛选表明在水、环己烷和己烷中获得中等产量，而在其他溶剂中获得低或无3a产量（表2，条目1-10）。基于此结果，选择己烷作为反应的最佳溶剂。然后在类似条件下，催化剂量从0到50U之间变化（表1，条目1；表2，条目10-15）。当催化剂量为10U时，反应产率为75%（表2，条目12）。催化剂量的增加产量几乎保持不变（表2，条目10、13-15）。因此，选择10U作为反应的最佳量。接下来，考虑两相反应的潜力（表2，条目16-21）。当己烷与水的比值为2：1时获得最佳结果，显示出良好的转化率和选择性（表2，条目17）。在筛选了1a：2a的不同摩尔比（表2，条目17、22minus;26）之后，在考虑了反应的原子经济性后选择了1：2.5的比率。此后，研究了温度的影响，因为它是大多数生物催化反应的关键影响因素。对于CALB催化，发现在初始选择的50℃（表2，条目17）时，反应转化率和选择性最好。人们还注意到，当反应时间增加时，产率几乎保持不变。上述结果表明，该反应的最佳时间为40h（表2，条目32）。为了确认反应中的特定酶催化，采用高温变性CALB（在100℃水中处理5天后）催化反应，结果未生成目标产物（表2，条目34）。所有的结果都清楚地表明，模型反应是由CALB的催化作用引起的。
表2 优化3a合成反应条件[3]
|
CALB装载（U) |
温度（℃） |
溶剂 |
时间（h） |
1a：2a摩尔比 |
产率（%）[4] |
|
|
1 |
40 |
50 |
乙腈 |
48 |
1：2.5 |
NR |
|
2 |
40 |
50 |
甲醇 |
48 |
1：2.5 |
微量 |
|
3 |
40 |
50 |
乙醇 |
48 |
1：2.5 |
16 |
|
4 |
40 |
50 |
二甲基亚砜 |
48 |
1：2.5 |
NR |
|
5 |
40 |
50 |
1，4－二恶烷 |
48 |
1：2.5 |
NR |
|
6 |
40 |
50 |
四氢呋喃 |
48 |
1：2.5 |
NR |
|
7 |
40 |
50 |
DMF |
48 |
1：2.5 |
NR |
|
8 |
40 |
50 |
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