具有H /H2O2敏感性的O2- 升高的光动力治疗和潜在MR成像的大孔二氧化硅-MnO2纳米复合物的原位形成外文翻译资料

 2022-05-31 10:05

具有H /H2O2敏感性的O2- 升高的光动力治疗和潜在MR成像的大孔二氧化硅-MnO2纳米复合物的原位形成

具有癌细胞特异性、H /H2O2的活化内源性和O2自给性的纳米复合材料已被工程化和表征。这种NP具有良好的生物相容性并能对细胞内H /H2O2快速反应，在体外靶向癌细胞和激活的MR信号中治疗效果表现出提高，为有效治疗肿瘤缺氧的PDT提供了有前途的方法。

光动力疗法（PDT）是一种非侵入性的治疗方式，涉及三个关键组分：光敏剂，特定波长的激发光和氧气（O2）。1 当光照照射在感兴趣区域时，光敏剂将光能转移到周围的O2，导致大量的细胞毒素的活性氧产生，如单线态氧（1O2），羟基自由基（OH）和超氧自由基（O2-），从而打破了细胞内氧化还原平衡并诱导ROS介导的细胞凋亡。2，3 与传统的化疗和放疗相比，PDT的最大优势在于其优越的特异性，因为病变只发生在暴露于光照的区域，而其他正常组织在黑暗中不受影响，从而在低副作用下发挥准确肿瘤定位和抑制的作用。4

但是，在PDT过程中，仍然需要解决两个棘手的问题。 一个问题是光敏剂的光漂白，其过早渗漏和选择性差的特点会严重影响其治疗效果。5一种有效的方法是将光敏剂介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs）共价结合，这可以有效地防止不必要的泄漏并提高其光稳定性。6此外，MSNs具有显著的生物相容性、可调节的尺寸和可修饰的表面，不仅能轻易地配备靶向配体，而且可以与功能性纳米材料杂交以设计用于特定肿瘤识别的多功能纳米系统，多模式成像，和联合治疗。7另一个问题是在肿瘤进展过程中，血管改变和随之而来的混沌血流常常导致快速生长的肿瘤中O2张力梯度和急性缺氧，这将产生生存压力，将有利于肿瘤的发生，转移和对化疗的抵抗，并且会降低PDT功效。为了克服这个问题，人们期望开发能够在肿瘤细胞中原位提高O2水平的智能纳米系统用于癌症治疗。

与直接输送O2分子的策略不同，二氧化锰纳米粒子（MnO2 NPs）可以与内源性代谢物（如H2O2和H2O2/H ）反应，长时间内在肿瘤细胞内原位产生O2，它们的功能是作为催化剂，如胞内抗氧化酶（例如，超氧化物歧化酶，过氧化氢酶等）促进H2O2的分解，而在酸性条件下，它们将消耗质子和H2O2产生O2和Mn2 离子。11，12 释放的Mn2 离子可以很容易地被肝脏和肾脏系统清除，从而解决了 器官积聚和生物安全问题。13此外，大量Mn2 也可以用作潜在的磁共振成像（MRI）剂。

由于其无创性、高空间分辨率和软组织对比度，MRI已成为临床治疗中最强大的诊断技术之一。14 最近，可激活的MR成像（MRI）的灵敏度和特异性都有所提高，通常使用笼式复合物来螯合外部顺磁离子并将它们从水分子中屏蔽掉。然而，这些设计通常会在生物靶标（例如pH，蛋白质，温度）被激活时引起适度的对比度增强，因为它们中的大多数不能实现有效的沉默。与此相反，大量来自NPs中的顺磁性离子刺激反应的释放，使顺磁性离子更容易进入周围的水分子，从而可以显着增强MRI信号。10,16 例如，大多数MnO2纳米粒子的Mn原子从水溶液中分离出来时，水质子驰豫性差。 一旦暴露于酸性H2O2，大量Mn2 的产生有利于促进质子的横向运动并延长纵向松弛，从而导致T1加权MRI对比度的急剧增强。 因此，MnO2系统对内源性H /H2O2系统的反应不仅可以提供丰富的O2以增强PDT功效，而且可以实时监测MRI信号的显著变化。

方案1 AS1411 / Ce6-LPMSNs-MnO2及其组装工艺H /H2O2激活的纳米材料用于潜在的MRI和O2-升高的PDT的示意图。

在这项研究中，我们开发了一种具有自供电O2的pH-/H2O2-可激活纳米系统，用于O2-升高的PDT和潜在的MRI（方案1）。 根据设计，能够通过与H /H2O2反应而产生O2的二氧化锰纳米粒子13（MnO2 NP）原位生长在大孔二氧化硅纳米粒子的孔径内（LPMSNs），具有生物相容性高，易修饰，孔径大的特点。 随后，具有高光敏能力和低暗细胞毒性的光敏剂二氢卟酚e6（Ce6）以共价键与LPMSNs相关。17 为了赋予NPs癌症选择性，将对大多数癌细胞质膜上过表达核仁素具有高亲和力的AS1411适体固定在LPMSNs的表面上。18 在这个系统中，MnO2纳米粒子将作为反应物。 通常，在选择性内化入癌细胞后，它们将与溶酶体H /H2O2快速反应在原位产生大量的O2以增强PDT。 此外，体外实验显示，在刺激下，它们可以溶解释放Mn2 离子,使Mn\进入周围的水分子，呈现为“开启”T1探针，以实际治疗期间定位肿瘤位点。

图1（a）LPMSNs-PEI和（b）LPMSNs-MnO2的TEM图像。 （c）LPMSNs-MnO2的STEM图像和EDX图。 （d）LPMSNs-MnO2的XPS谱图。

根据所报道的程序制备短链聚乙烯亚胺（PEI，MW：600 Da）接枝LPMSNs（LPMSNs-PEI）。19 简言之，首先使用十六烷基三甲基甲苯磺酸铵（CTATos）作为结构导向剂，三乙醇胺作为基本催化剂，制备具有中心 - 径向大孔的单分散LPMSN。 随后通过醇解反应将环氧硅烷引入到LPMSN上以形成LPMSN-环氧树脂。 之后，通过LPMSN-环氧树脂的环氧基与PEI的胺之间的开环反应将无毒的支化PEI共价连接到LPMSN上。 如图S1（ESIdagger;）所示，获得具有均匀球形形态的树枝状聚合物样LPMSNs-PEI。 表面工程通过傅里叶变换红外光谱学（FTIR）表征：在2842厘米-1，2932厘米-1nu;（-CH2）和1465厘米-1的nu;（CN）的新的谱带证明PEI嫁接成功（图S2，ESIdagger;）。 根据N2吸附等温线结果（图S3，ESIdagger;），LPMSNs-PEI具有379.77m2g-1 的比表面积和约10纳米的孔径分布，显示出NPs的高货物运载能力。在此基础上，MnO2纳米粒子在LPMSNs-PEI的大介孔通道内原位生长。 据我们所知，大部分用于生物应用的MnO2纳米粒子是通过用高分子量聚（烯丙基胺）（PAH，M.W .: 15,000）还原锰（KMnO4）。10，13

在此，我们用 LPMSNs-PEI中的短链PEI作为原位生长MnO2的还原剂（LPMSNs-MnO2）。 如图S4（ESIdagger;）所观察到的，加入KMnO4后，LPMSNs-PEI的水溶液逐渐变为褐色。 结果，KMnO4吸收峰（315,525和545nm）在350nm附近出现新的宽带而消失，这表明MnO2的形成。 很清楚地观察到在MnO2修饰之后，许多纳米点遍布NPs的介孔通道（图1a和1b）。 元素映射图像（图1c）显示了Si，O和Mn的分布，揭示了Si和Mn在单个纳米粒子中共存。 然后通过X射线光电子能谱（XPS）技术测试Mn的化学状态，大部分Mn以MnO2的形式存在于NP上（图S5，ESIdagger;）。 通过电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）计算LPMSNs-MnO2中MnO2的总含量为〜2％（w％）。 由于二氧化锰含量相对较低，LPMSNs的衍射强度较大，因此不能区分二氧化锰的衍射峰。 相反，我们使用PEI作为还原剂制造了大量的MnO2纳米粒子。 根据X射线衍射图（图S6，ESIdagger;），合成的MnO2纳米颗粒对应于delta;-MnO2，这间接显示了掺杂MnO2的晶体形式。 之后，通过稳定的碳化二亚胺化学将Ce6分子联结到LPMSNs-MnO2的孔表面上。 因此，Ce6的特征吸收峰很容易在纳米杂化物中发现（图S7a，ESIdagger;）。 Ce6的加载容量通过用紫外可见光与总数和上清液Ce6比较后计算为105mu;g mg-1（图S8，ESIdagger;）。 为了赋予纳米材料靶向能力，将AS1411适体共价组装到表面上以产生AS1411 / Ce6-LPMSNs-MnO2。 通过UVVis和Zeta电位测量来监测整个装配过程（图S7a和S7b，ESIdagger;）。尤其是与AS1411偶联后，zeta;电位从-18降至-24mV，这表明AS1411在表面上共轭。由动态激光散射（DLS）测定，AS1411/Ce6-LPMSNs-MnO2的平均流体动力学直径为179纳米（图S9，ESIdagger;）。 值得注意的是，通过记录Ce6吸收随照射时间的变化，我们发现纳米载体表现出比游离Ce6更高的Ce6光稳定性，这可能归因于Ce6在LPMSNs内的包封可以有效保护Ce6免受化学物质和光降解（图S10，ESIdagger;）。

到目前为止，已经开发了许多功能强大的工具来检测溶酶体H2O2水平。20，21 并且已经报道了酸性溶酶体（pH 4.5-6.5）以及ROS产生的主要场所（例如内质网，膜和线粒体），参与细胞内H2O2的调节，从而发挥作用在基本生物过程中发挥着重要作用。21,22 受此启发，我们在此利用MnO2对溶酶体H /H2O2的高反应性实现支持PDT。相应的方程（图S11，ESIdagger;）表明，在酸性缓冲液中，MnO2将消耗质子和H2O2以释放O2 和Mn2 离子。然后，我们调查了我们的NPs生成的O2性质。如图S12a（ESIdagger;）所示，在pH 6.5的情况下，溶液的颜色迅速从棕色变为无色。加入H2O2，暗示MnO2分解成Mn2 在酸性缓冲液中是有利的。当纳米混合物变浓时，会观察到越来越多的气泡和大量H2O2的产生，证明O2的生成（图S12b，ESIdagger;）。预计这种大规模的氧气产生将有助于O2-依赖PDT过程，这将提高102生产率,从而提高PDT效应。为了验证它，我们根据报道，通过监测1,3-二苯基异苯并呋喃（DPBF）在416nm处的吸光度，测定了660nm激光照射后AS1411 / Ce6-LPMSNs-MnO2的102生成效率。如图S13和S14 ESIdagger;），激光照射下仅有H2O2的潜伏DPBF对吸收变化的贡献很小。相比之下，NPs处理组显示了代表102代明显的吸收下降。具体而言，在纳米杂化物与酸性H2O2（pH 6.5）的共存状态下，1O2的产生速率比没有H2O2时快得多。

至于在生物医学的应用，应该保证纳米载体的稳定性和生物相容性。 如图S15（ESIdagger;）所示，纳米材料在含有10％FBS的培养基中孵育7天期间的流体动力学直径变化可以忽略不计，这表明它们的长期稳定性。此外，与NPs高浓度100mu;g/ mL-1 全文共6132字，剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

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