不对称催化的吲哚/咔唑的N-烷基化反应：氮杂对亚甲基醌的1,6-共轭加成外文翻译资料

 2022-08-12 03:08

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不对称催化的吲哚/咔唑的N-烷基化反应：氮杂对亚甲基醌的1,6-共轭加成

摘要：吲哚和咔唑的催化不对称N-烷基化反应代表了一类重要但尚未开发的反应。在这里，我们描述了一种新的有机催化策略，即原位生成的氮杂-对醌甲基化物被用作烷基化试剂。通过选择适当的手性磷酸和N-保护基， 亲核试剂吲哚及咔唑参与的分子间CN键的形成能在在温和条件下以优秀的对映选择性和官能团相容性高效地进行。对照实验和动力学研究为 机理的研究提供了重要的依据。

由于天然产物和生物活性分子中N-烷基骨架的普遍存在，吲哚和咔唑的不对称N-烷基化是有机合成中的一类重要反应。然而，N-烷基反应，尤其是分子间的反应， 可能由于N-H亲核性较弱导致难以控制其区域选择性。而实际上，吲哚不对称N-烷基化主要局限于具有某些取代基的底物。为了克服这些限制，化学家们还设计了一些间接策略。 然而，以上这些反应大多数限于烯丙基化。此外，咔唑的不对称N-烷基化研究很少，这与咔唑在药物化学和材料科学中的广泛应用形成鲜明对比。在这种情况下，我们在此报告了一种高效的吲哚和咔唑的不对称分子间N烷基化反应，该反应是通过1,6-加成的氮杂-对-醌甲基化物来实现的。

氮杂-醌甲基化合物在有机合成、生物工程、材料科学和药物开发中是应用广泛 。在注意到它们对亲核试剂的高反应性后， 我们设想这些试剂可以用作吲哚和咔唑不对称N-烷基化的通用烷基化试剂， 且可以通过选探索合适的手性催化剂来实现不对称诱导（图1）。

示意图1. 用对位氮杂亚甲基醌（P ＝保护基）实现吲哚和咔唑不对称N-烷基化。

我们开始探索与2,3-二甲基吲哚的反应，实际上希望发展N-烷基化而不是更常见的C-烷基化反应（图示2）。N-乙酰基对氨基苄基醇用作对位氮杂亚甲基醌模型前体。 基于BINOL和SPINOL的骨架的不同的手性磷酸被用作潜在的催化剂， 不仅促使脱水反应原位生成对位氮杂亚甲基醌化物中间体，而且还可以催化随后的不对称烷基化反应。经过大量的优化工作，我们很高兴地发现该反应可以形成所需的N-烷基化产物，但具有中等效率和对映选择性（图示2）。特别值得注意的是绝对区域选择性，吲哚单元仅在1-位反应，因此这代表了吲哚不对称N-烷基化的新例子。 在所有测试的催化剂中，催化剂A在效率和对映选择性方面有最好的催化性能。但是，进一步调整参数并不能改善结果。为了进一步提高反应效率和对映选择性，我们设想改变烷基化试剂的N-保护基。如（图示3）中所示，大位阻的脂族酰基，例如新戊酰基和1-金刚烷羰基，被证明是更好的选择，后者能得到优异的对映选择性（95％ee） 其他典型的N保护基（例如Bz，Boc和Ts）具有中等对映选择性。值得注意的是，用甲基进行保护也有良好的反应性，但没有优异的对映选择性。

图示2.初步结果。

图示3.对比不同的保护基。

在掌握最佳条件的情况下，我们接下来检查了底物的适用范围。各种各样的取代吲哚顺利参与分子间CN键形成反应，提供了具有出色效率和对映选择性的相应的吲哚衍生物手性苯胺（图示4）。更重要的是，一系列不同取代的咔唑也是合适的亲核试剂（2 o–2 y）。关于氮杂-对-醌甲基化物前体的范围同样广泛（图示5），像噻吩这样的杂环也可以引入产物中，在苄基位置被脂族基团取代也有良好的对映选择性。温和的条件意味着可以耐受各种官能团，包括芳基卤化物，酯，腈，醚，烯烃，炔烃和甲硅烷基保护的醇。

图示4.吲哚和咔唑的范围。

图示5.关于氮杂-对-醌甲基化物[a] 1a（0.2 mmol），2（0.28 mmol），5 A MS（50 mg），甲苯（8.0 mL）。提供了分离产物的产率。4 p–4t的反应在0℃下以2（0.4 mmol）和（R）-A在无MS的条件下进行，这导致了产物具有相反的构型，提供了分离产物的产率。[b]在0℃下运行。[c]用2当量的亲核试剂和15 mol％的（S）-A反应72小时。[d]与0.6mmol的2，3-二甲基吲哚反应。[e]剩余的底物的质量平衡。

通过X射线晶体学（3u）确认了产物的绝对吸收构型。值得注意的是，基本上许多产物以绝对对映体形式获得。还值得注意的是，对氨基苄胺是许多生物学上重要的分子中广泛存在到的骨架 。

虽然3-取代的吲哚在1位置作为反应的亲核位点，但我们想了解3 -未取代的吲哚反应特性。实际上，在上述标准条件下，在与2-苯基吲哚的反应时在3-位产生了专一性的反应，但是对映选择性降低（75％ee）。然而，我们进一步优化了反应，我们发现使用二氯甲烷作为溶剂和使用3Aring;分子筛作为添加剂可提高对映选择性（表1）。我们简要调查了一些类似的亲核试剂，发现吲哚亲核试剂2位上的芳基、烯基和烷基取代对效率和对映选择性没有显着影响，并即使在反应位点附近的立体位阻较大。

表1：3-未取代的吲哚的范围。

为了进一步证明该方法的实用性，我们对产品3d进行了代表性的衍生化。酰胺的还原顺利得到手性苯胺6（图示6）。在SmI2和Et3N的存在下，可以有效地除去N-酰基保护基，形成游离胺7（图示6）。值得注意的是，在这些转化之后，产品的光学纯度保持不变。

图示6.产品的代表性衍生化3d。

为了探讨反应机理，特别是是否涉及关键的氮杂-对-醌甲基化物中间体，我们进行了一些对照实验。我们合成了不能产生N-甲基化底物的1 a。实际上，在标准条件下1 a没有反应条件，这可能说明氮杂-对- 亚甲醌基化合物的对反应的必要性（图示7）。此外，当在没有亲核试剂的情况下使底物1a处于标准条件下时，我们能够分离出二聚产物9，该产物可能是通过向氮杂-对- 亚甲醌基化物中间体被醇进攻而形成的（图示8）。向反应混合物中进一步添加亲核试剂，尽管该方法与标准方法相比转化速度较慢，但仍能形成具有较高对映选择性的产物。该观察结果表明9的形成是可逆的，并且9向氮杂-对-醌甲基化物的反向转化很慢。

图示7.使用N-甲基化底物1a的机理探索。

图示8.对氮杂-p-QM参与的机理探索。

为了进一步了解催化剂的活化方式，我们发现产物的对映体纯度与催化剂的对映体纯度呈线性关系（图1）。该结果表明，仅一个催化剂分子参与对映体确定过渡态。因此， 我们提出了一种过渡态，其中催化剂起着双重功能来激活氮杂-对亚甲基醌化物和亲核试剂。这样，我们可以实现远程立体的控制。实际上，鉴于出色的对映性，这种控制非常有效。

图1.没有非线性效应和反应的可能过渡态

总之，我们已经开发出一种新的策略，能有效地促使地吲哚和咔唑进行不对称的N-烷基化反应，这是一个重要但尚未开发的反应 。该方法采用高反应性原位生成的氮杂对亚甲基醌化物作为烷基化试剂。在选择适当的手性磷酸和N-保护基的情况下， 各种吲哚和咔唑亲核试剂的分子间CN键形成具有优异的效率和对映选择性 。反应条件温和意味着该反应可耐受各种官能团。使用醇前体原位生成不稳定的氮杂对亚甲基醌化物中间体的方法特别容易处理。对照实验提供了对反应机理的重要见解，表明手性酸催化剂不仅用作原位形成关键氮杂-对亚甲基醌化物中间体的促进剂，而且是在随后的对映选择性决定步骤中用作双功能催化剂。

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