手性羟基四苯烯催化硼酸与烯酮的不对称共轭加成反应外文翻译资料

 2022-12-30 11:12

手性羟基四苯烯催化硼酸与烯酮的不对称共轭加成反应

摘要:研究了(S)-2,15-Br2-DHTP催化的beta;-三氟甲基硼酸与alpha;beta;-不饱和酮的烯酮不对称共轭反应。该反应提供了相应的迈克尔加成产物,产率中等到高,具有良好的对映选择性(高达99:1er)。该催化体系具有反应条件温和、效率高、耐杂芳硼酸等特点。

不对称共轭加成是构建新的C-C键的重要合成方法1。虽然使用Rh(I)、Ir(I)、Pd(I)和Cu(I)及其衍生物的过渡金属催化剂催化的硼酸与alpha;beta;不饱和羰基化合物催化共轭加成反应2,但无过渡金属催化的共轭加成反应毒性低、功能基团耐受性好、操作简单、选择性高,仍然是一种重要的替代方法3,4。Suzuki和Hara报告了在alpha;beta;-不饱和酮中加入乙烯基硼酸盐的非定型选择性共轭物的开创性研究之后5,以3,3-二取代-BINOL为催化剂,首次报道了炔基硼酸酯在查尔酮中的对映选择性共轭加成反应,该催化剂随后应用于烯基硼酸酯和芳基硼酸酯6。然而,烯基硼酸具有较低的立体选择性,芳基硼酸酯需要苛刻的反应条件。2011年,May开发了烯基硼化物的不对称共轭加成在3,3-(C6F52-BINOL存在下,酸和炔基硼酸酯作为吲哚烯酮底物,随后使用异芳基和芳基三氟硼酸盐作为亲核剂7。此外,Sugiura还使用O-单酰二酸作为催化剂,将烯酮中的烯基硼酸共轭添加到烯酮中,与手性双酚衍生物催化的反应相比以提供中等的产率和ee值8

在氟化学中,大量的工作集中在催化不对称合成含有CF3的立体中心的分子上9,因为这些含氟分子可以转化为生物活性化合物10,2008年,Konna和同事描述了Rh(I)催化在beta;-三氟甲基alpha;beta;-不饱和酮中加入芳基硼酸的不对称共轭加成,使相应的加成产物产率高和对映选择性;然而,烯基硼酸的选择性很差(一个例子,40% ee)11。2014年,Pedro报告了第一次以taniaphos-Cu(I)配合物为催化剂,在beta;-三氟甲基烯酮中首次添加了端炔的对映选择性共轭加成物,并实现了炔烃使用二乙基锌和3,3lsquo;-(C6F52-BINOL的beta;-芳基beta;-三氟甲基烯酮的离子,具有令人满意的对映选择性12。到目前为止,很少有报道关于在没有TR的情况下,在beta;-三氟甲基烯酮中添加烯丙基硼酸的对映选择性共轭物的金属催化剂。

将手性四苯烯支架引入到不对称合成中,取得了良好的效果13。最近,我们小组报告了使用(S)-2,15-Br2-DHTP(Cat 1,方案路线图1a)作为一种足够的反应催化剂,提供中等至良好的产率,高达99%的ee(路线图1a)14。这些结果使我们相信,添加容易处理的(S)-2,15-Br2-DHTP催化硼酸和alpha;beta;不饱和酮的不对称共轭可以完成。在这里,我们的羟基四苯醚催化方法是从硼酸和beta;-三氟甲基alpha;beta;-不饱和酮中构建对映体富集的beta;-三氟甲基酮(路线图1b)。

路线图1.(S)-2,15-Br2-DHTP-催化不对称反应

最初,研究了beta;-三氟甲基alpha;beta;-不饱和酮1a与(E)-芳基硼酸(2a)在室温下以Cat 1为催化剂在甲苯中的反应,从而为甲苯中的反应提供了条件。红色产品3a在50%的产量与95.5%:4.5 er(条目1,表1)。我们提出,烯基硼酸不对称共轭添加到beta;-三氟甲基烯酮中的机制类似于May7a,b 、Chong6b、和Goodman6e提出的机制。图1a说明了由Cat 1催化的1a2a反应的机理。Cat 12a首先通过失去两个水分子形成A。然后,A1a与四配位硼原子形成B。碳是由B中硼-碳键的断裂产生的。C,Mg(OtBu)2,另与2a反应生成DAAC的过程(图1a中的红色框)对于确定产品的手性至关重要。以获得对机器的分子洞察力在B3LYP-D3B J/Def2-SVP理论水平上,我们用C-PCM溶剂化模型(图1b)通过密度泛函理论计算了反应路径上的吉布斯自由能分布。计算细节在支持信息中描述。路径1和路径2分别是产生所需产品3a和不期望产品的路径。A的最低未占据分子轨道(LUMO)的等表面图表明甲中的硼原子作为路易斯酸位点。在1a内的氧原子可以与A中的硼原子配位。路径1的总自由能屏障比路径2低4.28千卡/摩尔,表明所需的产品3a是更有利的产品。随后,在预中筛选出各种溶剂在25°C时,Cat1的10 mol %的浓度;DCE被证明是最佳溶剂(条目1-6,表1)。值得注意的是,添加Mg(OtBu)2和4Aring; MS作为添加剂是加速反应的关键(表S1;见支持信息)7a,b

表1. 优化反应条件a

a反应条件:beta;-三氟甲基烯酮1a(0.1 mmol)、(E)-苯基硼酸2a(0.12 mmol)、催化剂(0.01 mmol)、Mg(OtBu)2(0.01 mmol)、4Aring; MS(50 mg)和1.0 mL干燥溶剂在N2下搅拌。b单独产量。c手性HPLC分析测定er值。d不含Mg(OtBu)2e不含0.5毫升的DCE。

在没有Mg(OtBu)2的情况下,产品收率下降到30%(条目7,表1)。在没有4Aring; MS的情况下,没有提供任何产品(条目8,表1)。溶剂体积减小到0.5 mL导致3a在较短的反应时间内具有较高的对映选择性(条目9,表1)。接下来,对各种手性四苯烯催化剂Cat 2Cat 3Cat 4Cat 515进行了检测(条目10-13,Table 1)。然而,与Cat 1相比,所有这些催化剂都提供了显著降低的收率和较低的对映选择性。这些结果表明,四苯骨架上的取代基对催化剂的选择性和活性有很大的影响。在(S)-DHTP的位置2和15处,大量的、吸电子基团被发现是获得更好结果的必要条件。这可以归因于DHTP上的电子吸取取代基有效地增加了硼的路易斯酸度,并促进了硼对烯酮的羰基氧的吸引。有趣的是,商业上可用的催化剂(R)-BINOL Cat 6,(R)-3,3-Br2-BINOL Cat 7,(R)-3,3-I2-BINOL Cat 8,(R)-3,3-Ph2-BINOL Cat 9,以及含有两个3,5-双(三氟甲基)苯基的Cat 10鲁普斯的催化效果较差(条目14-18,表1)。此外,随着反应温度降低到0 °C,反应时间延长到84h,Cat 1的产率略高(条目19,表1)。此外,s在60 °C下观察到轻微降低的产物对映选择性(条目20,表1)。最后,催化剂负载量降低到5 mol %,使所需产物收率适中,er良好(条目21,表1)。然而,催化剂负载量增加到20 mol %。没有取得明显更好的结果(条目21,表1)。因此,在Cat 1(0.01 mmol,10 mol%),4Aring; MS(50 mg)存在下,最佳反应条件为1a(0.1 mmol)和2a(0.12 mmol),以及在25°C干燥DCE(0.5 mL)中,Mg(OtBu)2(0.01 mmol,10 mol %)(条目9,表1)。

图1.(a)推测的催化机理。(b)计算沿反应坐标、中间体结构和过渡态的相对吉布斯自由能剖面图和TH等表面图最高占据分子轨道(HOMO)为1a,最低未占据分子轨道(LUMO)为A

在现有最佳反应条件下,研究了beta;-三氟甲基alpha;beta;-不饱和酮1a-1s的底物范围(路线图2)。当使用Cat 1R)-2,15-Br2-DHTP的对映体时,以97.3:2.7 er的收率89%的产率获得相应的产物3a。在以2b为底物的情况下,以97.2:2.8 er以93%的产率生成所需的产物3b,其结果大大优于以前报告的结果((E,S)-3b:产量66%,78% ee;(E,R)-3b:产量70%,40% ee)。对苯基环上含有电子沉积或吸电子基团的beta;-三氟甲基alpha;beta;-不饱和酮进行了所有反应,导致Correspo的形成产品产率中等至高,具有良好的对映选择性(90~98% ee)。耐受苯基环的邻位、对位或偏位上的卤化物、Me、OME、CF3和硝基基团在标准反应条件下(路线图2,3c-3n),尽管产品3i3j的产率降低。此外,异芳香噻吩alpha;beta;-不饱和酮2o2p及环-融合的萘基alpha;beta;-不饱和酮2q2r使相应产品的产率良好,具有良好的er值(路线图2,3o-3r)。烷基取代底物2s的使用使所需产物3s的收率达到68%,收率为98.5

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