肽疗法:当前状态和未来趋势外文翻译资料

 2022-01-13 10:01

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肽疗法:当前状态和未来趋势

肽被认为具有高选择性和有效性，同时相对安全并且耐受良好。因此，人们对药物研究中肽的兴趣逐渐增加和发展，目前正在评估约140种肽疗法临床试验。鉴于已经存在明显肽靶标形式的低悬果实现在，有必要探索超越传统肽设计的新途径。例子这些方法的多功能和细胞穿透肽，以及肽药物缀合物。在这里，我们讨论肽作为药物和新兴药物的现状，优势和劣势多肽药物设计和开发的新机遇。

引言：

目前已经超过7000种天然存在肽被鉴定了，这些肽通常在人体生理学中起关键作用，包括作为激素，神经递质，生长因子，离子通道配体或抗感染剂的作用。通常，肽是选择性且有效的信号分子，其结合特定细胞表面受体，例如G蛋白偶联受体（GPCR）或离子通道，其中它们引发细胞内作用。鉴于其有吸引力的药理特性和内在特性，多肽代表了一种设计新颖疗法的良好起点，而且肽疗法的特异性已经转化为治愈人类疾病中的优异安全性，耐受性和功效特征。与传统的小分子相比，这方面也可能是肽的主要区分因素。此外，与基于蛋白质的生物药物相比，肽治疗剂通常与较低的生产复杂性相关，因此，生产成本也较低，通常接近小分子的生产成本。因此，在几种方式中，肽是小分子和生物制药之间的最佳选择。

天然存在的肽通常不直接适合用作方便的治疗剂，因为它们具有固有的弱点，比如很差的物理以及化学稳定性，很短的血浆半衰期。这些方面必须被考虑进去当多肽作为药品时。我们成功通过术语“传统设计”肽疗法已经成功解决了一些这样的弱点，如下所述（参见图1，对肽疗法的完整SWOT分析）。除了传统的肽设计，还有一系列肽已经出现了代表机遇和技术的技术肽领域的未来发展方向。 这些包括多功能的和细胞穿透肽，以及肽药物缀合物和专注于替代管理途径的技术。在这里，我们提出一系列的想法，得出结论肽作为未来的治疗方法提供了巨大的增长潜力。

多肽药物市场

在过去的几十年中，多肽在药物和生物科技中得到了广泛的应用，肽疗法研究因为商业因素也经历了一次变革。例如，来自雅培实验室的多肽类药物LupronTM用于治疗前列腺癌等，在2011年实现全球销售额超过23亿美元。另外，来自赛诺菲的LantusTM（在肽类药物与小型生物制药之间的边缘药物）2013年销售额达到79亿美元。目前，还有更多超过60家美国食品和药物管理局（FDA）批准的市场上的多肽药物，预计还将显著增长，粗略估计，目前约有140种肽类药物处于临床阶段以及超过500种肽疗法处于临床前期。Kaspar 和 Reichert最近提交了一份综述。

就价值而言，全球多肽药物市场预计将从2011年的141亿美元增加到2018年估计的254亿美元，新型创新多肽药物的潜在增长将从2011年的86亿美元（60％）增加到2018年为170亿美元（66％）。新型肽类药物类的最新例子是用于治疗2型糖尿病（T2DM）的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂组，其在2013年的总销售额超过26亿美元，Victozatrade;是该级别中最著名的成员，达到了最重要的地位。透明市场研究最近的一份报告给出了最畅销的肽疗法的现状。

目前推动肽类药物治疗用途的主要疾病领域是代谢疾病和肿瘤学。前者的特征在于肥胖和T2DM的流行病增长，后者的原因是死亡率上升，需要化疗替代，以及癌症支持治疗。使用肽疗法治疗糖尿病和肥胖可能是北美目前在肽类药物市场中占据最大份额的原因，亚洲市场预计增长最快。制药工业向罕见疾病和药物的运动也已扩展到多肽，该领域的市场推广实例包括用于短肠综合征的GLP-2受体2激动剂teduglutide和用于治疗的生长抑素受体激动剂pasireotide综合征。

目前，大多数肽药物通过亲本途径给药，约75％作为注射剂给药。然而，根据相应的技术发展，替代性给药形式正在获得越来越多的牵引力，包括口服，鼻内和透皮给药途径。评估用于肽的替代给药途径的一个实例是经由金纳米颗粒（Midatech）和PharmFilm TM（Monosol Rx）技术的组合的经脸颊递送。因此，Midasol Therapeutics目前正在开展使用胰岛素钝化金糖粒子的transbuccal传递系统的临床开发。另一个例子是ActoGeniX的TopActtrade;技术平台，它可以口服递送直接在胃肠道中表达的肽。替代给药形式的使用还可以在其他疾病领域（例如炎症）中更多地使用肽治疗剂，其中肽的局部给药可以是高效新型治疗的基础。虽然不在本文的范围内，但肽通常是优秀的生物标记物，因此也可用于诊断目的。最后，肽还发现了作为疫苗的应用。

传统的肽技术

肽已经进化为高效的信号转导分子，发挥强大的生理作用。如我们的SWOT分析（图1）所示，它们通常具有相对短的循环血浆半衰期，以及用作药物的次优物理和化学性质。因此，肽疗法的传统合理设计集中于减轻这些弱点的技术，如图2所示。

肽疗法的合理设计

合理的设计可以从肽的已知晶体结构开始，给出二级和三级结构。然后，通过各种分析的输入，例如丙氨酸取代（Ala扫描）和小型聚焦文库，结构 - 活性关系（SAR）建立在连续步骤中，导致必需氨基酸的鉴定以及可能的位点代换。在这个过程中，特别是当液体药物制剂是所需的最终产品时，识别化学不稳定且容易发生异构化，糖基化或氧化等事件的氨基酸是重要的一步，应该避免。

合理的肽药物设计的另一个重要方面是改善天然肽的物理化学性质，天然肽通常具有聚集倾向并且有时水溶性差。避免聚集的化学设计策略包括疏水片的破坏，这可以通过取代或特定氨基酸的N-甲基化来实现。如果对于某种肽候选药物存在溶解度问题，则共同关注区域是电荷分布和肽的等电点，与最终产品的所需制剂的pH有关。

通过引入稳定的alpha;-螺旋，盐桥形成或其他化学修饰，例如内酰胺桥，也可以改善肽的物理化学性质。通过合理设计引入的改进以改善给定肽的物理化学性质必须与肽治疗剂的总体所需药理学和药代动力学性质相匹配。随着这些工具变得越来越用户友好，预计使用预测性IT软件工具来促进这种合理的肽设计将在未来增加。

在某些情况下，肽的固有物理化学性质代表它们用作药物的挑战导致患者和医生的次优解决方案。一个例子是胰高血糖素治疗糖尿病中严重低血糖症的用途。目前，昏迷，低血糖患者的治疗的唯一市售胰高血糖素救生工具套件，包含在需要由温和搅拌仔细重构的30倍之前，它可以被皮下给予患者无意识的无菌小瓶中的冻干肽粉。在已经处于压力的情况下，这是一个繁琐的过程

一般认为，通过合理设计优化用于治疗用途的第二代肽药物将导致更加用户友好的产品。这种方法的一个例子是胰高血糖素类似物的发明和设计，其在液体剂型中是稳定的并且适合作为即用型救生笔使用。。此外，这种产品可用作闭环双室人工胰腺装置的一部分，其可输送胰岛素和胰高血糖素，其中治疗剂将通过自动泵中枢释放并连接至连续血糖传感器。随着装置，泵和IT控制的传感器反馈系统的快速发展和进一步小型化，设想可以开发能够智能递送肽的脉冲递送系统。这些药物可能适用并模仿天然肽的快速开启和关闭，如上述胰高血糖素实例。

血浆半衰期延长的方法

通常，天然肽具有相对短的循环血浆半衰期，因此，已经开发了几种延长半衰期的技术。第一线方法是通过鉴定可能的分子切割位点然后取代相关氨基酸来限制肽的酶促降解（图2）。还可以通过增强肽的二级结构（即折叠）来获得针对酶促切割的保护。该方法包括结构诱导探针（SIP）的插入、内酰胺桥、和装订或肽序列、或经环合。在该研究领域工作的生物技术公司包括Pepscan和Aileron Therapeutics。

几种策略使用与循环蛋白白蛋白的结合作为载体以获得半衰期延长，其导致必须较少施用的肽治疗剂，在一些情况下，每周一次。这些策略包括肽酰化（如GLP-1激动剂Victoza所见），白蛋白结合肽元件在肽骨架中的插入，或与白蛋白结合抗体片段的结合（AlbudAbtrade;技术）。聚乙二醇（PEG）化已被用于限制球状过滤，从而通过限制肽的消除来增加血浆半衰期。然而，由于与使用PEG作为可注射治疗剂的组分有关的安全性和耐受性增加，聚乙二醇化已成为不太优选的选择。最后，在通过制剂延长肽的血浆半衰期（以及其化学稳定性）方面可以实现很多。最近，Intarcia开发了一种巧妙的配方方法使用可植入装置，通过渗透泵机制从干燥的水库中提供多达1年的肽治疗。这种创新方法为肽类药物的交付开辟了一条全新的途径，通过成功设计最优雅的交付解决方案，解决了患者的便利性和合规性。在Intarcia解决方案之前，这种方法的另一个早期例子是用于晚期前列腺癌的姑息治疗的醋酸亮丙瑞林植入物（ViadurTM）。

新兴的肽领域和技术

有大量天然肽，其中一些代表了治疗的优秀起点。在代谢区域，例如肠道，微生物组受到了很大的关注，因为它富含多种细菌，可以从蛋白质片段，降解产物或信号分子中鉴定出新的多肽。我们相信，正在进行的微生物组研究将有助于显着增加肽治疗在代谢疾病中的机会。

然而，对于创新的肽类药物开发，化学家必须超越传统的肽技术。本领域的新​​兴技术是代表一种以上药理活性的多功能肽，例如双重或甚至三重激动。这种方法基于来自基因组学的信息是有意义的。因此，显而易见的是，仅缺失单个基因的敲除动物通常不存在明显的表型。此外，尽管GPCR领域的广泛工业努力导致在临床开发中成功鉴定了几种选择性激动剂和拮抗剂，但只有少数配体产生了批准的药物。这些经验教训指出了生物系统的冗余，并支持多目标方法来开发药物。

目前开发的多功能肽包括具有额外生物功能的抗微生物肽候选药物，例如免疫刺激和伤口愈合。此外，在GLP-1激动剂领域可以看到多功能肽的趋势，GLP-1激动剂领域代表了已有的几种产品，包括Byettatrade;（艾塞那肽），Bydureontrade;（艾塞那肽），Victozatrade;（利拉鲁肽），Lyxumiatrade;（ lixisenatide），以及最近的Tanzeumtrade;（albiglutide），在市场上取得了巨大的商业成功。纵观临床和临床前管道，很明显有几家公司专注于开发GLP-1双重和甚至三重激动剂，以实现更多样化和个性化的T2DM和/或肥胖治疗（表1）。它也很明显表1表明，除了多功能肽之外，还着重于改善患者的便利性和依从性，因此，在临床开发中追求的是针对较低频率给药或甚至口服GLP药物的策略。

已合并的用GLP-1激动作用的其它肽化合物或模块的实例包括胰高血糖素（GCG）葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP），缩胆囊素B（CCKB），和胰高血糖素样肽2（GLP-2）。临床上最先进的多功能肽是GLP-1-GIP和GLP-1-GCG双重激动剂，目前正在对超重和患有糖尿病的患者进行临床概念验证研究。预期GLP-1-GCG双重激动剂（其中一些通过天然双重作用肠道胃泌酸调节素调节）通过GCG-与纯GLP-1激动剂相比，在超重T2DM患者中提供更大的体重减轻。得出的能量消耗增加。另一个例子是GLP-1-CCKB双重激动剂，预期在GLP-1作用中加入CCKB（胃泌素）激动作用可增强胰腺beta;细胞功能，从而有助于最小化或预防T2DM的疾病进展。这些实施例说明了如何将第二种活性添加到GLP-1的既定效果中，可以使更多个体化的医学解决方案具有更高的疗效（图3）。

用于设计多功能肽的化学策略可以包括两种肽的混合物，如模块直接或通过接头或嵌合体结合在一起，其中第二药理活性被“设计”到现有的肽骨架中（图3）。最近，GLP-1-GIP-GCG三重肠降血糖素激动剂已经在专利文献中作为有效的抗糖尿病和抗肥胖药所描述的，已经示出在啮齿动物中强，有益效果，和甚至作用于四个不同的受体肽（四倍）根据我们的经验，在化学上是可行的，但尚未出现在公共领域。

多功能肽的开发可能提出挑战，因为候选药物的体内结果的预测与双靶药理学相对于单靶药理学更复杂。从体外到体内效应的翻译的一个具有挑战性的方面是可能由针对两种或更多种受体的新配体产生的潜在偏向信号传导。此外，与单一受体肽相比，从动物模型到人类情况的结果翻译可能与多功能肽的风险增加相关，因为来自两个或更多个目标的不确定性成倍增加。在抗体领域中，已经在用于治疗癌症的双特异性抗体的开发中观察到类似的挑战。由于这些原因，预期多功能肽可能主要来自已建立的范例，如在GLP-1领域中观察到的，而不是完全新颖的肽组合。

大多数肽治疗剂是可注射的，并且仅存在少量口服肽药物，环孢菌素（Neoral TM）和去氨加压素（MinirinTM）是突出的实例。然而，预计市场上将发现口服生物可利用肽的增加，因为它们为患者提供了更大的便利。与口服肽的开发相关的挑战包括胃肠道中的分子的酸性和酶促降解，以及当通过主动转运或被动扩散穿过肠粘膜时。因此，用于口服给药的肽的设计中的化学策略包括前面提到的二级结构的稳定化，例如复合肽，构建疏水面，环化，N -甲基化和分子内氢键的建立。各种生物技术公司积极参与肽药物研究领域，包括Ra Pharma，Peptidream和Cyclogenix（环肽）和Bicycle Therapeutics（使用化学连接文库的噬菌体展示）。

处方方面和渗透性增强剂也很重要。适用于口服生物可利用肽类药物的问题是通过上述衍生化引入的分子变化是否会妨碍体内治疗的功效。关于口服可得肽治疗剂的开发的另一个相关考虑点是注射药物对患者真正不方便的程度。不断开发新的和更加患者友好的注射技术，包括更小的针头和更方便的装置，在所治疗的疾病的严重性的背景下也应该考虑到这些技术。我们认为注射肽类药物仍然是口服肽的首选溶液，特别是对于已经使用注射剂的患者群体。一个例子是用胰岛素治疗的糖尿病患者。

天然肽通常不穿过细胞膜，其先前已将其治疗用途限制于细胞外靶标。然而，近年来，已经发明了用于插入膜渗透性元件的技术，包括所谓的“细胞穿透肽”，例如穿透素或转录反式激活（TAT）序列，使得在某种程度上可以用肽达到细胞内靶标成为可能。细胞穿透肽的一个挑战可能也是口服生物可利用的肽所共有的，可能是功效丧失，因为通常只有一小部

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