用于制药和生物医学应用的原位胶凝水凝胶外文翻译资料

 2022-07-19 20:21:40

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用于制药和生物医学应用的原位胶凝水凝胶

摘要：

自Wichterle等人引入水凝胶作为可能适用于各种生物医学应用的新型材料，水凝胶研究已成为一个快速发展和令人兴奋的研究领域。水凝胶的柔软性和亲水性特别适合作为蛋白质递送系统或作为组织中的细胞包埋支架工程。传统的水凝胶是通过水溶性聚合物的化学交联或通过水溶性聚合物（的混合物）形成的单体。由于这些交联方法与药物蛋白质和活细胞等脆弱分子不相容，近年来研究兴趣集中于在生理条件下自发胶凝的水凝胶。在这些系统中，水凝胶形成在注射位置原位发生，而没有潜在毒性或变性交联剂的帮助。这篇评论提供了一个原位胶凝系统概述及其在生物医学应用中的潜力。可光聚合以及自组装水凝胶，基于化学交联或物理相互作用将得到解决。

copy;2008 Elsevier B.V.保留所有权利。

关键词：水凝胶;原位凝胶;自组装;蛋白质输送;组织工程

内容：

  1. 介绍
  2. 原位胶凝系统

2.1可光聚合水凝胶

2.2自组装水凝胶

2.2.1酶介导的凝胶化

2.2.2互补组的化学交联

2.2.3离子相互作用

2.2.4疏水相互作用

2.2.5立构

3.结论

  1. 介绍

水凝胶是能够吸收大量水或生物液体的三维亲水性聚合物网络。 自1960年代引入水凝胶作为软性隐形眼镜以来，它们的用途大大增加，现在它们在广泛的制药和生物医学应用中受到青睐。自然和合成聚合物可用于生产水凝胶。聚合物链的交联可以通过各种方式实现化学或物理交联方法。过去的5 - 10年，研究兴趣已从转变将水凝胶植入物注射到在注射部位形成宏观凝胶的可注射制剂。几个优点包括患者舒适度和成本降低。原位凝胶可以在紫外线聚合后，引入不可逆的共价键，或通过可逆相互作用或不可逆化学反应的自组装来获得。在这些原位凝胶体系中，可以及时形成的自组装水凝胶或响应某种刺激（例如温度）和那些响应生物刺激（例如葡萄糖浓度（Tanna等人，2006; Kashyap等人，2007））释放其内容物的水凝胶是最感兴趣的。两种物理相互作用，例如静电或疏水相互作用，以及端基特异性化学反应，迈克尔加法，可以用于聚合物网络的自组装设计。在接下来的部分中，概述了创建原位凝胶体系的各种策略。特别关注那些适用于制药和生物医学领域的系统。

  1. 原位胶凝系统

原位凝胶水凝胶可以细分为两大类：通过可见光或紫外线照射产生的系统和自组装的系统。 可光聚合的水凝胶是原位形成的，但不是自凝胶。自组装水凝胶是自发形成的或在某些（生物）触发剂如温度之后形成的。表1概述了本评论中讨论的各种原位胶凝体系。 包括交联方法和进行的特定体内/体外评估。

2.1可光聚合水凝胶

原位光聚合已被用于生物医学应用超过十年。 Hubbell集团引进了可原位形成的光聚合水凝胶。使用聚（乙二醇）（PEG）作为中心嵌段，其侧面与低聚（ - 羟基酸）和丙烯酸酯基团偶联，其与端羟基偶联（Sawhney等，1993）（图1A）。丙烯酸酯端基在合适的光引发剂存在下用可见光照射时显示出快速聚合以产生水凝胶结构。低聚（ - 羟基酸）低聚物的掺入保证了生理条件下基质的可降解性。已经表明，通过改变（ - 羟基酸）的类型，水凝胶的降解时间可以在1天至4个月内调整，乙醇酸或乳酸。从基质中连续释放牛血清白蛋白（BSA）长达2个月，使得该系统潜在适用于蛋白质递送应用。聚合的聚合物溶液在注射之前导致形成高度水合的非粘性凝胶。然而，当聚合发生与细胞直接接触时，粘附性水凝胶薄膜形成，可能是由于与组织中存在的胞外蛋白形成互穿网络的结果。这些原位聚合凝胶在动物模型中显示出有效预防骨盆手术后的瘢痕粘连形成（Sawhney等，1994）。另外，显示这些水凝胶当作为机械屏障应用于严重受伤的动脉时防止了血栓形成并减少了长期内膜增厚（Hill-West等，1994）。在West等人的后续论文中。更深入地研究了基于PEG的水凝胶中蛋白质和寡核苷酸的释放（West和Hubbell，1995）。包埋物质的分子量与释放速率之间存在线性关系。此外，释放受到PEG分子量和羟基酸类型的影响。据推测，可调节的药物释放和原位形成以及水凝胶与组织的粘附的组合可以允许在需要时精确定位药物释放。

Smeds及其同事报道了使用两种甲基丙烯酸酯改性的多糖，藻酸盐和透明质酸，在光聚合后形成粘弹性凝胶（Smeds and Grinstaff，2001）。海藻酸盐，-dmannuronic和-l-古罗糖醛酸的嵌段共聚物，在二价阳离子（如Ca2 ）的存在下凝胶（见第2.2.3节）。透明质酸（HA）是2-乙酰胺-2-脱氧-d-葡萄糖和d-葡萄糖醛酸的线性共聚物，其在临床上以未改性的形式用于关节炎治疗，并且还用作水凝胶的构建块。两种聚合物都成功地甲基丙烯酸酯化，并在光解时产生粘弹性凝胶，其具有与例如类似的机械性能相似的机械性能。髓核和半月板。在新西兰兔眼角膜穿孔后，将HA基水凝胶应用于体内。在将2％（w / v）聚合物溶液暴露于氩离子激光器三次10秒后，角膜伤口完全密封并且没有玻璃体液从眼睛泄漏。这些原位聚合水凝胶是有前景的候选者，用于在不容易接近的部位以无缝缝合的方式闭合伤口并以复杂的形状和尺寸进行组织重建。

同样，Leach等人 报道了可光交联的HApoly（乙二醇）（PEG）聚合物用于脚手架的开发（Leach和Schmidt，2005）。 HA用甲基丙烯酸缩水甘油酯改性以允许交联。 为了获得更密集的网络，甲基丙烯酸酯化的HA与丙烯酸酯化的4臂PEG共聚（图1B）。 通过改变凝胶的交联密度或通过将聚（乳酸 - 羟基乙酸共聚物）（PLGA）微球体引入到水凝胶中来评估它们的蛋白质释放潜力，并显示从几小时到几周的可调整释放模型水凝胶。 需要进一步的研究来评估这些系统作为原位聚合组织工程支架的适用性。 特别是水凝胶的降解性和生物相容性是需要解决的重要问题。

Anseth及其合作者研究了PEG和聚（乙烯醇）基聚合物，其中含有丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团，用于原位生成光聚合网络（Anseth等，2002）。 它们在软骨组织工程中的潜力通过使用在光聚合后迅速形成的细胞 - 水凝胶构建体来说明，并且在新软骨形成时暂时用作受损软骨的替代物。

Nguyen和West综述了可光聚合水凝胶在组织工程中的潜在应用（Nguyen and West，2002）。 此外，概述了光聚合和可用的可聚合材料和光引发剂的优点。

2.2自组装水凝胶

2.2.1酶介导的凝胶化

葡聚糖 - 酪胺（dex-TA）缀合物在H 2 O 2和辣根过氧化物酶（HRP）存在下原位交联，产生化学交联的，高弹性和可降解的水凝胶（Jin等，2007）（图2）。在dex-TA缀合物中酚部分的HRP介导的偶联反应通过位于邻位的碳 - 碳键和/或通过邻位碳原子和苯氧基氧之间的碳 - 氧键发生（图3 ）。胶凝时间可以从5秒变化到9分钟，这取决于聚合物浓度和酶或H 2 O 2 /酪胺比率。由于氨基甲酸酯键的缓慢水解，凝胶的降解（表示为dex-TA）需要几个月。在相关的水凝胶中，酪胺单位通过含酯二甘醇基团（表示为dex-DG-TA）与葡聚糖连接，降解在4-10天内更迅速地发生。对于流变分析，Jin等人使用装有混合室的双注射器。一个隔室含有葡聚糖 - 酪胺缀合物的溶液，而另一个含有H 2 O 2和HRP的混合物。这种新型系统的体内相关性需要进行调查，但可以推测使用双注射器将有助于水凝胶系统的管理。

2.2.2互补组的化学交联

PEG经常用于制备水凝胶，主要是因为其经证实的安全性和FDA批准的用于内部使用的基于PEG的系统（Bailey and Koleske，1976）。 在前面的章节中已经讨论了用可光聚合的（甲基）丙烯酸酯基团修饰PEG，而在热敏三嵌段共聚物凝胶中使用PEG将在2.2.4节中讨论。 Qiu和他的同事报道了用巯基官能化的PEG用于自组装化学交联水凝胶的设计（Qiu et al。，2003）。 Diamino-PEG与2-巯基琥珀酸共聚生成具有侧链巯基的酰胺连接的共聚物，后者又与PEG二乙烯基砜反应（图4）。 乙烯基砜基团在温和条件下（pH 7，RT）与硫醇基团反应非常迅速，导致含水量高于90％的水凝胶。

在25天期间观察到荧光素标记的BSA的连续体外释放，没有显着的突释。 发现包载蛋白的定量释放，表明温和的交联条件。 在大鼠和兔子皮下注射凝胶后，观察到最小的炎性细胞应答，轻度至中度纤维囊形成以及该材料周围的适量巨噬细胞。

霍夫曼组还利用了巯基与丙烯酸酯的反应性（Tae等，2007）。 在他们的研究中，肝素用巯基官能化，随后与PEG-二丙烯酸酯反应形成水凝胶（图5）。 随着肝素功能性的增加，以抗凝血酶III亲和力为特征的其生物活性降低。

结果表明，通过改变硫醇化程度和总前体浓度（肝素-SH和PEG-二丙烯酸酯）可以调整机械性能（储能模量）和凝胶化动力学。 考虑到原位形成凝胶化系统的适用性，得出的结论是，在适当的凝胶时间（〜5分钟）内需要至少30％的硫醇化。 观察到细胞的成功包封，表明材料的非细胞毒性。 此外，显示在凝胶化期间通过添加纤维蛋白原可以增强细胞增殖。

合成和储存硫醇官能化聚合物时不受控制的二聚化是一个经常遇到的问题。Hubbell（Goessl等人，2004）通过使用硫代乙酸酯作为稳定的受保护的硫醇基团规避了这一点。得到的前体分子星形PEG-硫代乙酸酯（图1C）可以在环境条件下储存并且可以使用碱（例如0.1M NaOH）快速和定量地脱保护，产生游离巯基和乙酸酯。随后，通过分子氧氧化硫醇导致水凝胶形成。在将无氧水性聚合物溶液注入实验动物后，来自周围组织的氧气扩散导致硫醇基团氧化，导致形成二硫键以产生水凝胶。然而，由于凝胶化速度太慢而不能用于临床（超过1小时），因此使用与半胱氨酸组合的Fe（II） - 柠檬酸/乳酸复合物来加速交联反应并将凝胶化时间降低至90秒。作者假设该系统可能对药物和基因递送感兴趣，或者作为例如抗粘着剂，蛋白质排斥性水凝胶膜，血管成形术或腹膜外手术。

郑曙及其合作者还应用巯基官能化设计用于组织工程的基于HA的水凝胶（Zheng Shu et al。，2004）。 巯基化的HA衍生物与PEG的不饱和酯和酰胺偶联（图6）。 PEG-二丙烯酸酯显示出与半胱氨酸的反应性最强，摩尔比为2:1。在生理条件下，HA：PEG凝胶化在9分钟内发生，这可能适用于原位交联应用。 在加入PEG溶液之前，在HA溶液中悬浮人气管瘢痕成纤维细胞后发现低体外细胞毒性。

除了HA之外，葡聚糖是用于制备原位交联水凝胶的有趣多糖。 Maia等人 描述了用高碘酸钠氧化葡聚糖以产生dexOx（图7）。 随后将这种醛官能化的葡聚糖与己二酸二酰肼（AAD）的酰肼基团自组装形成可注射的水凝胶（Maia等人，2005）。 水凝胶的溶胀和降解取决于分子间交联的数量，其又取决于AAD的含量。 对于含有5％，10％和20％AAD的凝胶，由15％氧化葡聚糖组成的凝胶的生理条件下的降解时间为9,15和23天。 此外，发现在11天后网络降解期间孔径增加1.5至6.3mu;m，这可能促进细胞的向内生长并导致基质与周围组织的更好整合。

Schacht等人通过Schiff#39;s碱原位反应形成氧化葡聚糖的醛基与明胶中的氨基残基。 用于制备自凝胶水凝胶（Schacht等，1997）。 胶凝时间取决于缓冲液的pH和离子强度，并且在pH 7的磷酸盐缓冲液（离子强度未提及）中通常为约3分钟。 凝胶的强度随着葡聚糖氧化的程度而增加。 观察到水凝胶膜在体外持续释放表皮生长因子（EGF）达7天（Draye等，1998a）。 明胶 - 氧化葡聚糖复合材料的体内生物相容性研究显示皮下植入物周围有中等程度的异物反应（Draye等，1998b）。

Feijen组也描述了基于葡聚糖的原位胶凝系统（Hiemstra等人，2007a）。葡聚糖用乙烯基砜（dex-VS）官能化，随后与线性4臂mercato-PEG（PEG-4-SH）混合（1:1摩尔比）（图8）。通过迈克尔型加成反应，在生理条件下形成水凝胶。当VS取代度（DS，即每100个吡喃葡萄糖单元的VS基团数量）从4增加到13时，胶凝时间从7分钟减少到0.5分钟。流变学分析表明形成了高弹性水凝胶，其强度可以是通过改变DS，浓度和葡聚糖分子量在3至46kPa下调节。此外，通过改变相同的参数，原位凝胶体系的降解时间可以在3至21天内调整。在随后的论文中，葡聚糖用巯基（dex-SH）官能化并与dex-VS或PEG-4-SH混合，导致原位水凝胶形成（Hiemstra等人，2007b）。这样，凝胶的降解时间可以延长至21周，而储能模量可以增加至100kPa。

伊藤等人。 （CMDX-ADH）与醛修饰的葡聚糖（DX-CHO）或羧甲基纤维素（CMC-CHO）（Ito等人，2007）混合形成上述水凝胶形成物。交联的水凝胶显示出轻度至中度的体外细胞毒性。由于葡聚糖已被证实具有生物相容性，因此测试了水凝胶的适用性以防止腹膜粘连，腹部手术的严重后果可导致疼痛，肠梗阻甚至不孕（diZerega and Campeau，2001）。使用双管注射器将两种水凝胶前体注射到雌性兔的腹膜缺陷和擦伤部位。用CMDX-DX处理的兔发生比盐水对照组大的粘连，而用CMDX-CMC水凝胶观察到粘附形成的明显减少。总之，作者得出结论，他们的原位交联水凝胶由于低的细胞毒性和缓慢的降解而是有前途的用于预防腹膜粘连的系统。在四硼酸钠（硼砂）存在下氧化海藻酸盐与蛋白质自发交联的能力在Balakrishnan和Jayakrishnan（2005）的研究中探讨了水凝胶（关于藻酸盐基凝胶的其他交联策略，也参见2.1和2.2.3节）。用高碘酸盐氧化海藻酸钠，随后溶解在含硼砂的PBS中并与明胶水溶液混合，然后发生瞬时凝胶化（图9）。通过使用双注射器评估注射能力，其中一个隔室充满明胶溶液，另一个隔室充满氧化

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