初级苯胺与连续流动的碳酸二甲酯的选择性N-单甲基化外文翻译资料

 2021-12-19 09:12

英语原文共 5 页

初级苯胺与连续流动的碳酸二甲酯的选择性N-单甲基化

Hyowon Seo，Anne-Catherine Bedard，Willie P. Chen，Robert W. Hicklin，Alexander Alabugin，Timothy F. Jamison *

麻省理工学院化学系，77 Massachusetts Ave.，Cambridge，MA 02139，USA

文章历史：2017年10月18日收到2017年11月21日修订后的表格2017年11月23日接受2017年11月26日在线提供

关键词：苯胺的单甲基化连续流动化学绿色化学，碳酸二甲酯，原位保护 - 去保护

摘要：在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，使用碳酸二甲酯作为绿色甲基化剂，在连续流动条件下实现苯胺的选择性N-单甲基化。我们的方法利用了连续流动状态下可用的扩展工艺窗口，在高压下安全地在过热溶剂中诱导单甲基化。我们提出通过原位保护 - 去保护途径实现选择性N-单甲基化，其由几种推定的反应中间体的观察到的反应性支持。稳健且可扩展的方法适用于广泛的伯苯胺底物，包括邻位，间位和对位取代的苯胺，以及富电子和缺电子的苯胺。在我们的优化条件下选择性地合成地西泮的合成前体5-氯-2-（甲氨基）二苯甲酮。

1.简介

N-烷基苯胺是制药和农业化学工业中普遍使用的基序.1特别是，N-甲基苯胺存在于一系列生物活性化合物中，如地西泮，flobetapir，triafamone和溴苯酰胺（图1）.2 N-烷基化反应 - 反应是药物和精细化学品合成的常见和必要的转化.3然而，由于仲胺与伯胺相比具有更高的亲核性，原代烷基和芳基胺的选择性单-N-烷基化仍然具有挑战性的转变。 N-甲基苯胺的合成具有特别的挑战性，并且通过与烷基卤化物反应或通过还原胺化将经典的方法用于N-烷基化通常导致形成二级和三级苯胺的混合物.4,5通常，实验室N-甲基苯胺的大规模合成需要多步骤序列，包括加入和去除保护基团或安装和彻底减少o与氨基甲酸酯类相比，主要苯胺的选择性N-单甲基化相关的困难通常以N-甲基苯胺类与其主要苯胺类似物的价格反映出来。对于这种看似简单的功能化，每克价格上涨50到100倍并不罕见。

开发用于初级苯胺的选择性N-单甲基化的稳健和选择性方法将大大简化N-甲基苯胺的合成，并且已报道了几种方法。在工业规模上，初级苯胺的N-单甲基化是通过在高温（200e-500℃）下使用非均相过渡金属催化剂与甲醇在气相中反应来完成的.7初级苯胺的均相N-单甲基化反应也已开发出来，但需要昂贵的配体和过渡金属催化剂

碳酸二甲酯（DMC）是一种廉价的绿色甲基化试剂9，常用于羧酸，芳基乙腈，苯酚，吲哚和苯并咪唑的甲基化.10 DMC已被用于初级选择性N-单甲基化在沸石催化剂存在下的苯胺。然而，这些反应使用溶剂量的DMC并且需要使用高压釜以加热反应超过DMC的沸点（沸点= 90℃）并且适应化学计量的反应中产生的二氧化碳。这些挑战限制了DMC作为原料苯胺的选择性N-单甲基化试剂的广泛应用。

连续流动系统是使用DMC进行苯胺选择性N-单胺化的有吸引力的平台。结合背压调节器（BPR）和少量流动反应器的能力使反应能够在温度和压力下安全运行，而传统的批量系统在没有专门设备（例如高压灭菌器）的情况下无法进行反应.12此外，气态副产物可以安全地包含在加压连续流动系统中，然后在通过背压调节器时从液相中进行受控分离。在此，我们报告了环境友好的有效和选择性的初级苯胺N-单甲基化的发展。 DMC在市售的Vapor-tec E系列连续流动系统中（方案1）。

2.结果/讨论

使用4-氯苯胺（1a）作为模型底物（表1），对用DMC连续进行伯苯胺的N-单 - 甲基化进行初步优化研究。在Vapourtec E系列连续流动平台中，使用交叉混合器将1a在N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）中的流与NMP中的DMC（3当量）和在NMP中的碱（1.5当量）流混合。然后将合并的试剂流输送通过高温盘管反应器（10mL，不锈钢，0.0​​300 i.d.），其配备有背压调节器（100psi）以帮助控制反应器中产生的CO 2的释放。初步研究确定1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）作为反应的最佳碱基，并且使用DBU（条目1e7）进行所有优化研究。然而，发现其他碱如三乙胺在反应中是有能力的，尽管产率较低（条目8）。发现1a的连续N-单甲基化是高度依赖于温度的。当反应在90℃（DMC的沸点）下进行时，在12分钟的停留时间内没有观察到N-甲基苯胺（3a）（条目1）。将反应温度升至150℃显示出与氨基甲酸酯4的痕量缔合，但没有形成3a（条目2）。进一步加热至200℃导致氨基甲酸酯4的形成增加，并形成所需的N-甲基苯胺3a（条目3）。在250℃下获得最佳结果，提供N-甲基苯胺3a，88％产率，12％氨基甲酸酯4，没有过烷基化副产物5（条目4）。发现12分钟是最佳停留时间，因为增加或减少停留时间导致3a的产率降低（条目5e7）。在20分钟的停留时间，观察到痕量的N，N-二甲基苯胺5（条目7）。在优化的条件下（12分钟，250℃），实现了3.7g / h的3a的通量。在较低温度和较短停留时间下4至3a的比例增加与形成4作为反应的初始产物一致（方案2）。然后可以通过4的原位热脱羧形成N-甲基苯胺3a，类似于无溶剂的热叔丁氧基羰基（Boc）脱保护.14基于这些观察，我们提出反应顺序始于苯胺1a的反应用DMC形成氨基甲酸酯6，然后在DBU存在下通过与第二当量DMC反应使氨基甲酸酯甲基化形成4.然后将氨基甲酸酯4进行热脱羧，得到N-甲基苯胺3a。为了支持这种反应途径，我们发现4分解在250℃形成3a，6与DMC和DBU反应形成3a。这些结果表明，在我们的反应条件下，苯胺优先与DMC反应形成氨基甲酸酯，并且甲基化主要通过DMC与氨基甲酸酯的反应发生。

我们接下来探讨了我们与各种苯胺底物的选择性N-单 - 甲基化反应的范围（表2）。发现取代通常在对 - （3a e 3f），间 - （3g和3h）和邻位（3e e 3l）处耐受。然而，在我们的反应条件下，空间位阻的苯胺如2,5-二甲基苯胺没有经历甲基化。还发现在这些条件下耐受电子缺陷（3a，3b，3i，3k和3l）和富电子（3c，3d，3e，3h和3j）底物。 N-甲基苯胺3l已被用作几种地西泮合成的起始点，但比相应的初级苯胺显着更贵.2a，15在我们优化的连续流动条件下，3l很容易以良好的产率生成而不形成任何过烷基化副产物。

3.结论

总之，使用商业连续流动平台完成了初级苯胺的选择性N-单胺化。该反应使用DMC作为廉价且环境友好的甲基化试剂，并依赖于原位保护/去保护策略以实现优异的单甲基化选择性。连续流动系统可在高温下实现苯胺的安全和稳定的N-单甲基化，产量为3.7克/小时。在反应中通常可以耐受苯胺取代，并且可以用富电子和缺电子的苯胺实现选择性N-单甲基化。该方法成功地用于以低成本以良好的产率合成地西泮的中间产物。

4.实验部分

4.1。一般

使用市售试剂而无需另外纯化。在0.2mm涂覆的硅胶（EM 60 F 254）板上进行分析型薄层色谱（TLC）。用UV光（254nm）和暴露于高锰酸钾溶液然后加热完成可视化。使用Ultra-Sil柱（硅胶，平均粒径25mm球形）在Biotage Isolera闪光色谱系统上进行柱色谱。在Bruker 400MHz NMR仪器（分别为400和101MHz）上获得质子核磁共振（1 H NMR）光谱和碳核磁共振（13 C NMR）光谱。质子的化学位移以四甲基硅烷（d = 0.00ppm）的低磁场百万分率（ppm）报告，并参考CDCl3中的残余prot（7.26ppm）。碳的化学位移以四甲基硅烷的低磁场ppm（d = 0.00ppm）报告，并且参考CDCl3中的残余碳（77.0ppm）。以下描述用于描述多重性：s（单重态），d（双重态），t（三重态），q（四重态），m（多重态），br（宽）。在配备有ATR（衰减全反射）附件的Agilent Cary 630 FT-IR光谱仪上获得IR光谱。以下名称用于描述强度：s（强），m（me-dium），w（弱），br（宽）。高分辨率质谱数据在麻省理工学院化学仪器设备部门的Bruker Daltonics APEXIV 4.7特斯拉FT-ICR质谱仪上获得。气相色谱（GC）在带有火焰离子化检测器的Agilent 5870 GC（HP-5柱）上进行。

4.2。连续流中苯胺选择性N-单甲基化的一般方法

选择性N-单甲缩反应在Vapourtec E系列连续流动系统中进行，该系统配备有高温管式反应器（10mL，不锈钢，0.0​​300 i.d.，图2）和膜背压调节器（Zaiput）。在烘箱中制备苯胺（20mmol，1.0当量，2M），DMC（5.05mL，60mmol，3.0当量，6M）和DBU（4.47mL，30mmol，1.5当量，3M）的储备溶液 - 使用NMP作为溶剂干燥10mL容量瓶。将溶液转移到具有隔膜帽的螺纹小瓶中，并将试剂直接从小瓶中泵出。在将高温盘管反应器加热至250℃后，使用蠕动泵（Vapourtec V-3）将反应物溶液泵入系统（每次0.277mL / min，停留时间为12分钟）。将溶液与交叉混合器（0.400 i.d.）混合，通过高温盘管反应器。离开反应器后，反应物流通过一小段不锈钢管使反应冷却，然后通过背压调节器离开系统（注意：PFA配件不应在出口处使用）反应器，因为它们会因反应流的高温而变形并导致系统泄漏。我们的系统中使用了不锈钢连接器和管道（1200）。在流动系统平衡18分钟后，收集产物流5分钟（2.77mmol苯胺）。将粗混合物溶于乙酸乙酯中并用盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱色谱（Biotage 25g Ultra-sil，3e15％乙酸乙酯的己烷溶液）纯化残余物，得到所需产物。

4.2.1。 4-氯-N-甲基苯胺（3a）

307毫克（79％）;黄油; 1H NMR（400MHz，CDCl3）d 7.20e7.07（m，2H），6.62e6.50（m，2H），3.85（br s，1H），2.82（s，3H）。 13 C NMR（101MHz，CDCl 3）d 147.6,129.0,122.0,113.6,30.9。 1H NMR光谱与文献报道的一致

4.2.2。 N-甲基-4-（三氟甲基）苯胺（3b）

359毫克（74％）;清油; 1H NMR（400MHz，CDCl3）d 7.43（d，J = 8.4Hz，2H），6.68（d，J = 8.0Hz，2H），4.36（br s，1H），2.88（s，3H）。 13C NMR（101MHz，CDCl3）d 150.7,126.6（q，J = 3.9Hz），126.2,123.5，112.2,30.8。 1H NMR谱与文献报道的一致

4.2.3。 N，4-二甲基苯胺（3c）

168毫克（50％）;清油; 1H NMR（400MHz，CDCl3）d 7.03（d，J = 7.9Hz，2H），6.56（d，J = 8.2Hz，2H），2.83（s，3H），2.27（s，3H）。 13 C NMR（101MHz，CDCl 3）d 146.8,129.7,126.8,112.9,31.3,20.4。 1H和13C NMR光谱与文献中报道的一致。

4.2.4。 4-（叔丁基）-N-甲基苯胺（3d）

183毫克（41％）;清油; 1H NMR（400MHz，CDCl3）d 7.30e7.24（m，2H），6.81e6.72（m，2H），3.37（br s，1H），2.90e2.81（s，3H），1.29（s ，9H）。 13 C NMR（101MHz，CDCl 3）d 146.7,140.2,125.9,112.4,33.8,31.5,31.1。 IR（neat，cm 1）3410（m），3054（w），2959（m），2900（m），2868（m），2810（w），1700（w），1617（m），1520（s ），1488（m），1459（m），1392（w），1362（m），1348（m），1303（m），1262（m），1193（m），1155（m），1113（w ），1058（w），931（w），819（s），777（w），731（w），702（w）。 HRMS（m / z）[M H] C 11 H 18 N的计算值，164.1434;实测值：164.1434。发现，164.1435。

4.2.5。 N-甲基 - [1,10-联苯] -4-胺（3e）

323毫克（64％）;黄色固体; 1H NMR（400MHz，CDCl3）d 7.55（d，J = 7.0Hz，2H），7.49（d，J = 8.4Hz，2H），7.40（t，J = 7.6Hz，2H），7.27（t，J frac14;7.4Hz，1H），6.79（d，J = 7.6 Hz，2H），3.42（br s，1H），2.91（s，3H）。 13 C NMR（101MHz，CDCl 3）d 147.5,141.1,131.4,128.6,128.0,126.4,126.2,113.6,31.4。 1H和13C NMR光谱与文献中报道的一致。

4.2.6。 4-碘-N-甲基苯胺（3f）

490毫克（76％）;黄油; 1H NMR（400MHz，CDCl3）d 7.50e7.40（m，2H），6.47e6.44（m，2H），3.37（br s，1H），2.81（s，3H）。 13 C NMR（101MHz，CDCl 3）d 137.8,115.2,31.0。 IR（neat，cm 1）3418（m），3182（w），2984（w），2922（w），2879（m），2811（m），2571（w），2384（w），2295（w ），2118（w），18

资料编号：[4436]

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