组织和器官的3D生物打印外文翻译资料

 2022-08-05 10:08

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组织和器官的3D生物打印

作者：Sean V Murphy和Anthony Atala

摘要：增材制造，也称为三维（3D）打印，正在推动许多领域的重大创新，例如工程，制造，艺术，教育和医学。最近的进展使得能够将生物相容性材料，细胞和支持成分进行3D打印到复杂的3D功能活组织中。3D生物打印已被应用于再生医学以满足对适合移植的组织和器官的需求。与非生物打印相比，3D生物打印涉及额外的复杂性，例如材料，细胞类型，生长和分化因子的选择以及与活细胞敏感性和组织构造有关的技术挑战。解决这些复杂性需要整合工程，生物材料科学，细胞生物学，物理学和医学领域的技术。3D生物打印已经用于多种组织的生成和移植，包括多层皮肤，骨骼，血管移植物，气管夹板，心脏组织和软骨结构。其他应用包括开发用于研究，药物发现和毒理学的高通量3D生物打印组织模型。

打印术的发明以及15世纪工业规模打印的随后发展，促进了文本和图像的快速复制以及信息的传播。打印对社会产生了革命性的影响，影响了全球的教育，政治，宗教和语言。在过去的几十年中，打印技术已经从二维（2D）打印发展为一种增材制造工艺，在该工艺中，连续的材料层被分布以形成3D形状[1,2]通过打印生产具有复杂几何形状的3D结构，不仅可以在工业中快速进行原型制作和制造，还可以在家庭中生产个性化的消费产品，例如自行车零件，珠宝和电子零件[3]除了在制造和消费领域的应用之外3D打印还正在改变科学和教育领域。例如，考古学家和人类学家生产出可以保存，共享和分发的稀有文物或化石的复制品[4]。就像Watson and Crick使用球棒模型对DNA的结构进行建模一样，3D打印现在正用于对复杂分子和蛋白质相互作用进行建模，并用于定制化实验室工具[5-7]。3D打印使学生能够在现实空间中设计，可视化，保持和测试他们的想法[8]。

3D打印最早是1986年由Charles W. Hull发明的。在他的方法中，他将其称为“立体光刻法”，将可以用紫外线固化的材料薄层依次打印成层以形成坚固的3D结构[9]。此过程随后应用于创建用于从生物材料形成3D支架的树脂模具。无溶剂水基系统的开发使生物材料可直接打印到3D支架中，可用于有或没有细胞的移植[10]，下一步是将3D生物打印作为一种组织形式。3D打印技术，细胞生物学和材料科学的最新进展使工程成为可能。一个相关的发展是3D打印在医疗设备中的应用，例如支架和夹板[11]在临床的应用。

在3D生物打印中，利用生物材料，生化物质和活细胞的逐层精确定位以及对功能组件放置的空间控制，制造3D结构。3D生物打印有多种方法，包括仿生，自主自组装和微型组织构造块。研究人员正在开发这些方法来制造具有生物学和机械特性的3D功能性活人构建体，这些结构适合临床恢复组织和器官功能。一个重要的挑战是使设计用于打印熔融塑料和金属的技术适应敏感的活生物材料的打印。但是，主要挑战是要以足够的分辨率再现细胞外基质（ECM）组件和多种细胞类型的复杂微体系结构，以概括生物学功能。在这里，我们回顾了3D生物打印在组织和器官工程中的应用。我们首先考虑打印组织构造的主要策略。接下来，我们描述生物打印机的不同类型及其对打印的组织构造的影响。最后，我们讨论了组织打印的逐步过程，当前技术的局限性以及未来研究的挑战。

3D生物打印方法

3D生物打印基于三种主要方法：仿生，自主自组装和微型组织构造块。我们将在下面更详细地讨论这些内容。

仿生学

生物启发的工程已应用于多技术问题，包括飞行[12]材料研究[13]，细胞培养方法[14]和纳米技术。它在3D生物打印中的应用涉及制造组织或器官的细胞和细胞外成分的相同复制品[15]。这可以通过复制特定的细胞功能组件来实现。例如，模仿血管树的分支模式或制造生理上准确的生物材料类型和梯度。为了使这种方法成功，必须在微观尺度上复制生物组织。因此，需要了解微环境，包括功能性和支持性细胞类型的特定排列，可溶或不可溶因子的梯度，ECM的组成以及微环境中生物的性质。该知识库的开发对于该方法的成功至关重要，并且可以从工程，成像，生物材料，细胞生物学，生物物理学和医学领域的基础研究中汲取自主的自我组装。复制生物组织的另一种方法是使用胚胎器官发育作为指导。发育中的组织的早期细胞成分产生其自身的ECM成分，适当的细胞信号传导，自主组织和模式形成所需的生物学微结构和功能[16,17]这种方法的“无支架”版本使用自组装的细胞球体，这些球体经过融合和细胞组织来模仿发育中的组织。自主自组装依靠细胞作为组织发生的主要驱动力，指导组织的组成，定位，功能和结构特性[18,19]。它需要对胚胎组织的发生和器官发生的发育机制有深入的了解，并且需要能够操纵环境来驱动生物打印组织中的胚胎机制。

微器官

微型组织的概念与上述两种3D生物打印的策略相关。器官和组织包含了较小的功能性构建块[18,19]或微器官，这些可以定义为一个组织（例如肾单位）的最小的结构和功能成分。可以通过合理的设计，微型组织可以通过自组装或两者的组合来制造并组装成更大的结构。有两种主要策略：首先，利用生物学启发的设计和组织方法将自组装细胞球（类似于微型组织）组装成大组织[20,21]。 第二，设计组织单元的准确的高分辨率复制品，然后将其自组装为功能性大组织。这些方法的示例包括血管构件的自组装以形成分支的血管网络[22,23]以及使用3D生物打印技术来精确地复制功能组织单位以创建“芯片上的器官”，并通过微流体网络对其进 行维护和连接，以用于药物和疫苗的筛选或作为疾病的体外模型[24-26]。

以上策略的组合很肯需要打印一个具有多功能性、结构性和机械成分与性能的复杂3D结构。生物打印过程的主要步骤是成像和设计，材料和细胞的选择以及组织构造的打印（图1）。然后在某些情况下经过一段时间的体外成熟后，将已打印的构建体进行移植，或者保留进行体外分析。

影像与数字设计

图 1 生物打印3D组织的典型过程。受损组织及其周围环境的影像可用于指导生物打印组织的设计。仿生，组织自组装和微型组织构建块是单独使用或组合使用的设计方法。材料和细胞来源的选择对于组织的形式和功能至关重要，并且是特定的。常见的材料包括合成或天然聚合物以及脱细胞的ECM。细胞来源可以是同种异体的或自体的。这些组件必须与生物打印系统集成，例如喷墨，微挤出或激光辅助打印机。某些组织在移植前可能需要在生物反应器中成熟一段时间。可替代地，该3D组织可以用体外应用。

图 2 喷墨组件 微挤出和激光辅助生物打印机 热喷墨打印机对打印头进行电加热以产生气压脉冲，迫使脉冲从喷嘴喷出，而声学打印机则使用由压电或超声波压力形成的脉冲。微挤出打印机使用气动或机械（活塞或螺杆）分配系统挤出材料和/或细胞的连续珠。（c）激光辅助打印机使用聚焦在吸收性基板上的激光产生压力，将含细胞的材料推到收集器基板上。

对功能组织和器官的组成和组织结构的全面了解是复制功能组织和器官复杂、异构结构的一个基本要求。医学成像技术是组织工程师在细胞、组织、器官和生物体水平上提供三维结构和功能信息不可或缺的工具。。这些技术包括大多数非侵入性成像方式，最常见的是计算机层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）。计算机辅助设计和计算机辅助制造（CAD-CAM）工具以及数学建模也用于收集组织的复杂断层扫描和建筑信息并将其数字化。

用于诊断和介入程序的CT成像是基于不同组织对 X射线的可变吸收。X 射线源绕着对象旋转，并且当X射线束穿透人体时，传感器会测量透射束的强度和角度，并将数据记录为代表小体积组织的像素的集合[27]这种成像方式产生了紧密间隔的组织结构轴向切片，经过表面渲染和立体光刻编辑后，可以充分描述组织的体积。

第二种方法MRI也可以在软组织中提供高空间分辨率，并具有增强的对比度分辨率的优点，这可用于使彼此紧邻的软组织成像而不暴露于电离辐射。MRI使用核磁共振强磁场会导致要成像的组织中的一小部分核与磁场对齐[28]。原子核能量状态的变化会产生射频信号，可以用接收线圈进行测量。使用钡等造影剂可以大大提高生物结构的对比度[29]或碘[30]用于 CT 扫描和氧化铁[31]钆[32]或金属蛋白[33]用于MRI扫描。这些药剂会衰减X射线或增强通常用于突出显示结构（例如血管）的磁共振信号，否则很难从周围环境中描绘出这些结构。

一旦从这些成像模态中获取了原始成像数据，就必须使用断层摄影重建来该据以产生 2D横截面图像。可以产生3D解剖学表示以进行进一步分析或修改。这个过程被描述为“分析解剖学”到“合成解剖学”的转变[34]。 生成基于计算机的器官或组织架构3D模型的一种方法是使用CAD-CAM和数学建模技术[35]。3D解剖结构表示产生器官解剖结构的视图，同时保留可用于体积渲染，体积表示和3D图像表示的图像体素信息。可以以多种方式查看重建的图像或模型，包括以等高线图栈，线框模型，阴影模型或具有可变照明，透明度和反射率的实体模型查看[36]。如果目的是准确再现成像的器官或组织，则2D横截面或3D表示可直接用于生物打印应用。或者，可能不希望直接复制患者自身器官（由于疾病或受伤或对于大规模生产在经济上可能不可行。在这种情况下，基于计算机的模型可能会全部或部分有助于解剖结构的设计，分析和模拟[37]。此外，计算机建模可以帮助预测预制组织构造的机械和生化特性[37-39]。迄今为止，CT和MRI数据最常用于再生医学中，以提供组织尺寸的特定测量值，以帮助设计生物印制的结构。

完整的组织或器官模型与数控生物打印系统接口，以进行原型制作和制造。这是通过将 2D转换为3D重建来实现的，从而将3D渲染的模型划分为薄的2D水平切片（具有可自定义的大小和方向），并导入到生物打印机系统中。二维水平切片中包含的解剖和建筑信息为生物打印设备提供了逐层沉积指令。可用的生物打印技术的变化也会影响组织和器官的设计。一些生物打印系统会沉积连续的材料珠，以形成3D结构。其他系统在短时中断或定义的空间中放置多种材料。组织设计必须考虑到生物打印系统的功能和特性，我们将在下面进行讨论。

组织生物打印策略

用于沉积和构图生物材料的主要技术是喷墨[40-43]微挤出[44-46]和激光辅助打印[47-49](图2)。这些技术的不同功能（表格1）应该根据3D生物打印中最重要的因素来考虑，这些因素包括表面分辨率，细胞活力和用于打印的生物材料。

喷墨打印机（也称为按需喷墨打印机）是非生物学和生物学应用中最常用的打印机类型。受控体积的液体被输送到预定位置。用于生物打印应用的第一台喷墨打印机是商用2D墨水打印机的修改版本[50,51]墨盒中的墨水已替换为生物材料，纸张已替换为电子控制的升降台，以控制z轴40,50（除x和y轴外的第三维）。现在，喷墨基于生物的打印机是经过定制设计的，可以提高分辨率，精度和速度来处理和打印生物材料。喷墨打印机使用热敏打印机[43]或声学[50,52,53]将液滴喷射到可以支撑或形成最终构造一部分的基底上。

热喷墨打印机通过电加热打印头来产生压力脉冲，从而迫使液滴从喷嘴喷出，从而发挥作用。多项研究表明，这种局部加热范围从200°C到300°C，对生物分子（如DNA）的稳定性都没有实质性影响[52,53]。或关于哺乳动物的生存力或印后功能细胞[42,54]已经证明，较短的加热时间（约2 s）导致打印头中的整体温度仅升高4–10°C[55]。热喷墨打印机的优点包括高打印速度，低成本和广泛的可用性。然而，使细胞和材料暴露于热和机械应力，低液滴方向性，不均匀的液滴尺寸，喷嘴的频繁堵塞和不可靠的细胞包封的风险为在3D生物打印中使用这些打印机带来了很大的缺点。

许多喷墨打印机包含压电晶体，该压电晶体会在打印头内部产生声波，从而以规则的间隔将液体分解为液滴。向压电材料施加电压会引起形状的快速变化，进而产生从喷嘴喷出液滴所需的压力[56]其他喷墨打印机使用与超声场相关的声辐射力从气液界面喷射液滴[57,58]。可以调整超声参数，例如脉冲，持续时间和幅度，以控制液滴的大小和喷射速率。声学喷墨打印机的优点包括能够生成和控制均匀的墨滴大小和喷射方向性，以及避免细胞暴露于热和压力源的能力[59-61]。另外，通过使用开式无喷嘴喷嘴喷射系统，可以避免施加在喷嘴尖端壁上的细胞上的绝对应力[58]。这减少了细胞活力和功能的潜在损失，并避免了喷嘴堵塞的问题。声喷射器可以组合成多个可调节阵列格式的喷射器，便

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