脂肪族聚酯和聚碳酸酯水解降解材料的合成、性能及生物医学应用外文翻译资料

 2022-08-07 03:08

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脂肪族聚酯和聚碳酸酯水解降解材料的合成、性能及生物医学应用

Ruairi P.Brannigan and Andrew P.Dove*

聚酯基聚合物由于其可定制的特性，成为了医用合成可降解材料和可吸收材料的理想选择。利用合成聚酯作为生物材料，通过单体选择、高聚物组成（共聚物和均聚物、立体复合物等）、分子量，提供了对表面形态、机械性能和降解行为的独特控制。本文综述了脂肪族聚酯和聚碳酸酯基生物材料的合成路线、降解方式及其应用。

生物材料和可降解高聚物的简介

在材料科学中发展最迅速的领域之一是医用生物可降解高分子[1-2]的开发。有广泛的天然高分子材料已经被用作生物材料，如蛋白质（胶原蛋白[3]，弹性蛋白[4]，蚕丝蛋白[5]），多糖（壳聚糖[6]，透明质盐酸[7]），聚羟基脂肪酸酯[8]（PHAs）（聚羟基丁酸酯）[9]（PHB）,聚羟基丁酸戊聚酯共聚物[10]（PHBV）（图1）等等。虽然利用天然高分子的优势在于容易获取，成本低廉，获得监管批准的障碍更少，并且具有良好的生物相容性，但生物材料所需要的应用范围以及标准已变得过于广泛以至于天然高分子已经难以负担。（如在不同环境中的受控/持续药物递送，可降解纺织物，伤口缝合，特定部位再生医学/组织工程等）[11-12]。

图 1 用作生物材料的天然高分子材料

由于常见的rsquo;生物稳定rsquo;材料所存在的如长期不兼容和侵入性修复手术[13-14]的问题，经历了生物可降解的新型合成材料的发展，已经走在了生物材料研究的前沿。虽然合成聚合物的降解性能缓慢且降解产物不理想，使其作为生物材料的使用可能会受到限制，但是它们的应用不仅可以开发具有特定位置降解曲线的模量匹配高分子材料，而且可以消除其天然对应物的某些缺陷，如引发免疫原性反应，提纯困难，不均匀性以及加工性能[15]差。

一般来说，生物材料降解有4种多样的机制；水降解（水分解易感键），酶降解（酶催化键断裂）,氧化物降解（由过氧化物产生的炎症反应所支持的自由基攻击）和物理降解（机械载荷和磨损，溶胀和消溶胀等）。天然高分子材料趋向于对酶和氧化降解更敏感，并且由于患者之间的酶和巨噬细胞水平不同，可能无法实现均匀的降解。相反地，合成生物可降解材料通常是通过水解降解，这就可以达到降解的均匀性和热机械性能，这些方法也因此更加具有吸引力[16-18]。

水解降解

水解被定义为一种化合物中易感键和水作用生成两种或者更多产物的反应（机理1和2）[19]。在讨论本体聚合物降解时，有几个因素决定水解引起的材料质量损失的速率；化学键的易感度和可水解化学键的反应活性，促进水解的化学物质的扩散速率（如水，离子，降解产物/小聚合物链等）以及高分子和水相互反应的热动力学。在一些研究中，在溶液中对聚合物键水解速率进行了定义，以抵消聚合物-水的相互反应和扩散速率[20]的影响。

机理 1 水解酯键和产物裂解的简单示例

机理 2 水解键的共轭结构示例

聚合物在溶液中的水解降解

在溶液中，聚合物敏感键的水解通过二级反应动力学进行，这意味着水解速率与水和可水解键的浓度成正比。化学键对水解的敏感性主要取决于反应碳原子的电荷值（机理1）。文献中已经广泛证明了，电荷值大于0.3的化学功能性通常表现出更高的水解敏感性（即酯、酰胺、碳酸盐、氨基甲酸酯、尿素、酸酐、正酯等）[21]。次电荷效应，空间效应和共轭结构对化学敏感键的水解速率有很大影响。

尽管有着高电荷值（0.45–0.72），但酰胺、碳酸盐、氨基甲酸酯、尿素和芳香酯基聚合物由于稳定的共轭结构（机理2）仍显示出较低的水解速率，这些共轭结构通过正电荷离域降低了在羰基位置水解攻击的敏感性。此外，由于键的不可接近性，被取代的反应物所表现出的空间效应可以大大降低水解速率。聚二甲基硅氧烷（PDMS）的水解速率降低是空间效应的一个很好的例子，其中两个甲基取代基显著地保护硅原子不受水解，而不管其高的电荷值（0.62）。

现已证明，无论是在溶液还是在本体中，聚合物的水解降解都是通过水解键的随机断裂来进行的，例如，聚合物中所有化学上相同的水解键都具有相同的反应性，而不受链位置的影响（即链端和链中段）[20]。

本体聚合物的水解降解

很明显，溶液中的聚合物和本体中的聚合物之间最大的区别在于分子的迁移率。分子迁移率的限制意味着，在本体中，水和反应物的扩散受到抑制。因此，在本体聚合物体系中的水解降解可以被定义为水扩散进入到聚合物网络和随后水解键[12,18]随机断裂的结合。水扩散到给定组成的本体聚合物网络（即聚乳酸（PLA））是恒定的，并且相对独立于形态或类型，即无定型聚（D,L-乳酸 酸-共聚-L-乳酸）（PDLLA-co-PLLA）。尽管这种扩散系数可能影响材料的宏观降解，但降解动力学仍然由分子尺度上的水解反应决定。简单来说，合成材料的水解降解可以分为两种模式；本体降解和表面腐蚀（图2），然而，这两种机制并不是互相独立的[22,23]。

图 2 降解机理：表面溶蚀和本体降解

根据前面所提到的量子化学效应，通过检查将表面聚合物链水解成微小可溶性组分所需的时间(Te)和水扩散到聚合物的给定时间(DT)之间的关系，可以预测降解的主要模式，它是由材料的物理化学性质（即聚合物密度、疏水性、相行为等）[24]所定义的聚合物的固有性质。

本体降解的特征是水扩散比水解更快（DTgt;gt;Te）,导致降解介质的样品饱和，以及随时间的非线性质量损失（图.3（a））。本体降解是大多数聚酯聚合物（如聚乳酸（PLA）,聚乙醇（PGA），聚己内酯（PCL）等）[18,23]的主要机理。本体降解的另一个重要特征是由于降解产物的累积[20]而存在自催化效应。

在本体降解的过程中，可能参与水解反应的降解产物（即在酯裂解过程中形成的羟基和羧基基团）由于聚合物基质扩散率而降低导致了聚集[20]。这种聚集导致加速降解的区域，并导致结构完整性的损失和机械稳定性并最终导致聚合物基质的崩塌和崩解。因此，在设计要经过本体降解的医疗设备的时候，自催化是一个重要的考虑因素。然而，一些功能性材料比如聚芳酯、某些聚酸酐和聚碳酸酯（聚三亚甲基碳酸酯（PTMC）），主要受到表面侵蚀。表面侵蚀的特点是水解速度比水扩散速度快（DTle;Te），并且表现为质量随时间线性损失（图.3（b））[26-28]。在表面降解的情况下，降解产物可以自由地从聚合物基质扩散出去，因此对降解没有催化效应。

图3（a）聚酯共聚物[24]的本体降解示例，（b）聚酯基嵌段共聚物[25]在37℃下在pH7.4磷酸盐缓冲溶液中的侵蚀表面。

其他降解机制

酶促降解

酶促降解是指酶催化化合物的键断裂形成两种或多种产物，通常受4个机理步骤影响：（1）酶通过溶液扩散到底物界面，（2）酶对底物的吸附和络合作用，（3）分解反应的催化作用和（4）可溶性降解产物从基质表面扩散[19,29]。由于自然界的多功能性，可进行多种酶催化降解反应，然而，酶催化合成聚合物降解的唯一已知机制是水解[20]。由于水解是酶降解的唯一机制，通常使用诸如脂肪酶、酯酶、蛋白酶/肽酶等水解酶来证明人工合成生物材料[30]的酶降解性。人工合成生物材料的体外酶降解通常在与植入部位相似的条件下进行（如37°C，使用胆固醇酯酶时磷酸盐缓冲液的pH值为7.2；胆固醇酯酶是炎症反应期间释放的一种广泛作用的酶），然而，由于体内许多酶浓度[29]不断波动，这些系统的模仿能力受到严重限制。

与标准水解降解不同，由于酶的底物特异性[29]，酶促降解在合成聚合物中并不常见。必须注意，水解酶底物特异性可极大地影响到所观察到的水解速率[31]。例如，胆固醇酯酶对重复单元中含有较长亚甲基链的聚酯具有更高的亲和力（例如聚 ε-己内酯gt;聚丙内酯）[32]。相反，微生物水解酶R.delemar脂肪酶，对亚甲基链较短的聚酯具有底物特异性（如聚丙内酯gt;聚 ε-己内酯）[33]。此外，类似于被动水解降解，聚合物的物理性质（如结晶度、分子量等）也会影响降解速率[17,29]。

氧化降解

如前所述，氧化降解是由于由过氧化物产生的炎症反应[12]所支持的自由基攻击引起的易感键的断裂。作为植入和接受合成或天然材料的结果，由于急性炎症反应，植入物被封装在基质中，主要由成纤维蛋白、胶原蛋白、异物巨细胞（FBGCS）和不同水平的巨噬细胞[20]组成。为了促进可降解植入装置的清除，FBGCs和巨噬细胞在植入物表面沉淀过氧化物以非法降解[34]。这些潜在的过氧化物是通过自然产生或者过程诱导的自由基而容易降解，该自由基反过来又增殖并参与植入装置易感键的氧化降解。虽然绝大多数聚合物键易受氧化反应的影响，但能促进具有足够寿命的自由基的增殖的结构，如聚烯烃、聚醚乙烯基聚合物、聚氨酯和多胺，通常更易受影响[20,35]。

注入材料的氧化降解是通过自由基引发（自由基产生），增殖，自由基转移/链断裂和自由基终止过程而发生的。如前所述，炎症反应过程中产生的FBGCs和巨噬细胞是自由基的潜在来源，然而，自由基的产生也可能发生在植入前设备的处理过程中（即灭菌时的热诱导、光诱导和辐射诱导的启动）（机理3）[36,38]。

机理 3 聚烯烃的氧化降解

一旦启动，自由基可以通过在聚合物基质内的溶解氧的一系列过氧化物形成反应而增殖，从而产生更多的自由基，而自由基又可以在自动加速过程中进一步增殖。或者，自由基可以进行链转移，在链转移中自由基以自由基网络中性过程（即没有形成新的自由基物种）传递到聚合物链上，导致水[39]等小分子副产物的形成。链转移过程可促进自由基沿聚合物链移动迁移率的增加，然而，更重要的是，它可以促进链断裂导致聚合物降解[20]。聚合物链的氧化降解发生在自由基部位，并导致烯烃终止链和自由基链端的形成，这可以进一步促进链转移和降解。由于它们的高反应性，终止可通过两种自由基的偶联而发生，导致自由基的减少，并因此氧化降解。重要的是要注意，随着终止随自由基浓度的增加（即起始和增殖），氧化降解通常被定位到“感染区”，直到可溶性降解产物从聚合物表面[40]扩散。

物理降解

物理降解被认为是由于对材料施加机械应力而导致聚合物链内物理和化学键的断裂[41]。与其他形式的降解一样，物理或机械降解取决于许多物理性质，如分子量，分子组成和粘度，但是，还需要考虑如外加剪切应力、温度和水诱发的塑性等外部因素，特别是当考虑的材料是模数匹配的可降解生物材料[42]时。通常，高粘度的高分子量聚合物在适当的剪切应力作用下表现出更高的力学性能退化。这是链迁移率降低的结果，使得聚合物链能够充分体验所施加的剪切力

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