海藻酸盐的特性和其在生物医学领域的应用外文翻译资料

 2022-01-07 11:01

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海藻酸盐的特性和其在生物医学领域的应用

Kuen Yong Lee，David J. Mooney

摘要

海藻酸盐是一种生物材料，由于其良好的特性，包括生物相容性和易于凝胶化，已在生物医学科学和工程中发现了许多应用。迄今为止，海藻酸盐水凝胶在伤口愈合，药物递送和组织工程应用中特别有前景，因为这些凝胶与组织中细胞外基质的结构有着相似性，并且可以被利用以发挥若干关键作用。这篇文章将全面概述海藻酸盐及其水凝胶的一般性质，它们的生物医学应用，并为这些聚合物的未来研究提出新的方向。

1.简介

生物材料通常被设计成惰性的，不与宿主中的生物系统相互作用。天然材料（例如木材）作为生物材料具有悠久的历史，并且经常用于替代因疾病或创伤而损失的组织（例如，假肢）。然而，自二十世纪初以来，这些材料开始被合成聚合物，陶瓷和金属合金取代，因为与天然材料相比，它们具有更好的性能和更好的可再生性[1,2]。该领域近些年来的研究进展促使了生物材料的产生，这是一种可以与生物系统相互作用的材料，用来评估、治疗、增强或替代身体的任何组织，器官或功能[3]，生物材料的使用范围仍在扩大。新的生物材料的设计现在集中于模仿身体组织的细胞外基质的许多功能，因为它们可以以精确的方式调节宿主反应，天然衍生材料由于其固有的生物相容性，最近已经重新引起了很多关注。海藻酸盐是一种天然存在的阴离子聚合物，通常从褐藻中获得，并且由于其生物相容性、低毒性、相对低的成本以及通过添加二价阳离子如Ca2 即可轻度凝胶化而被广泛研究并用于许多生物医学应用[4]。海藻酸盐水凝胶可以通过各种交联方法制备，并且它们与活组织的细胞外基质的结构相似性使得它可以在伤口愈合、生物活性剂（如化学药物和蛋白质）的递送以及细胞移植中得到广泛应用。海藻酸盐伤口敷料可以保持一个生理湿润的微环境，最大程度减小伤口部位的细菌感染，并促进伤口愈合。从小化学药物到大分子蛋白质的药物分子都可以被控制从海藻酸盐水凝胶中释放，这取决于交联剂类型和交联方法。此外，海藻酸盐凝胶可以以微创方式口服给药或注射到体内，这使得它可以在药物领域中有着广泛应用。海藻酸盐凝胶也有望用于组织工程中的细胞移植。组织工程旨在为患有器官和组织缺失或损伤的患者提供人造组织和器官来替代[5]。在这种方法中，水凝胶的功能是将细胞递送到目标部位，为新组织形成提供环境，并控制目标组织的结构和功能[6]。在这篇综述中，将讨论海藻酸盐的一般性质及其在生物医学科学和工程中的现有和潜在应用。

2.海藻酸盐：一般性质

可商购的海藻酸盐通常通过用碱性水溶液处理（通常用NaOH [8]）从褐藻中提取，包括北方海带，掌状海带，海带，泡叶藻和巨噬细菌[7]。过滤提取物，向滤液中加入氯化钠或氯化钙，以沉淀海藻酸盐。通过用稀HCl处理，可将该海藻酸盐转化为藻酸。经过进一步纯化和转化后，生成水溶性海藻酸钠粉末[9]。在干重的基础上，A.nodosum的海藻酸盐含量为22-30％，L. digitata的海藻酸盐含量为25-44％[10]。

从细菌（如固氮细菌和假单胞菌）中生物合成的海藻酸盐比从海藻中获得的有更好的化学结构和物理性质。海藻酸盐生物合成的途径通常分为（i）前体底物的合成；（ii）聚合和细胞质膜转移；（iii）周质转移和修饰；以及（iv）通过外膜输出[11]。近年来在细菌生物合成海藻酸盐中取得的进展以及细菌修饰的相对简易性可以使海藻酸盐的生产具有量身定制的特征并且在生物医学中具有广泛的应用。

2.1. 结构和表征

直到Fischer和Douml;rfel分离提纯出L-古洛糖醛酸残基[12]，D-甘露糖醛酸才被认为是海藻酸盐的主要成分。锰和钙盐的分级沉淀后来证明，海藻酸盐实际上是嵌段共聚物，古洛糖醛酸与甘露糖醛酸的比例因天然来源而异[13]。现在海藻酸盐是含有（1,4）连接的beta;-D-甘露糖醛酸（M）和alpha;-L-古洛糖醛酸（G）残基的嵌段的线性共聚物的统称。这些嵌段由连续的G残基（GGGGGG），连续的M残基（MMMMMM）和交替的M和G残基（GMGMGM）组成（图1）。从不同来源提取的海藻酸盐在M和G含量以及每个嵌段的长度方面不同，目前有超过200种不同的海藻酸盐正在被大量生产[14]。 L. hyperborean茎的G区含量为60％，而其他市售海藻酸盐的G区块含量为14.0-31.0％[10]。

图1.海藻酸盐中G-嵌段，M-嵌段和交替嵌段的化学结构。

研究认为只有海藻酸盐的G-嵌段参与与二价阳离子（例如Ca2 ）的分子间交联以形成水凝胶。因此，组成（即M / G比）、序列、G-嵌段长度和分子量是影响海藻酸盐及其所得水凝胶的物理性质的关键因素[15]；胶凝机理将在后面的章节中详细介绍。海藻酸盐凝胶的机械性能通常是通过增加G区长度和分子量来增强。需要注意的是，不同的海藻酸盐源为聚合物提供一系列化学结构（例如，由固氮细菌产生的细菌海藻酸盐具有高浓度的G-嵌段并且其凝胶具有相对更高的硬度[16]）。物理性质直接控制了凝胶的稳定性、药物从凝胶中释放的速率、以及包裹在海藻酸盐凝胶中的细胞的表型和功能。

2.2. 分子量和溶解度

市售海藻酸钠的分子量范围为32,000~400,000g / mol。在25℃下0.1M NaCl溶液中海藻酸钠的Mark–Houwink参数为K = 2*10minus;3和a = 0.97，其中[eta;]为特性粘度（mL / g），Mv是粘均分子量（g / mol）[17]。随着pH降低，海藻酸盐溶液的粘度增加，并且在pH 3–3.5附近达到最大值，因为海藻酸盐主链中的羧酸酯基团被质子化并形成氢键。

增加海藻酸盐的分子量可以改善所得凝胶的物理性质。然而，由高分子量聚合物形成的海藻酸盐溶液变得非常粘稠，这在加工中通常是不希望出现的[18]。例如，与高粘度海藻酸盐溶液混合的蛋白质或细胞可能会受到混合和注入体内时产生的高剪切力而损害[19]。控制分子量及其分布可以分别控制预凝胶溶液粘度和后凝胶硬度。通过混合使用高分子量和低分子量海藻酸盐聚合物，可以显著提高凝胶的弹性模量，同时使溶液的粘度最小化[20]。

2.3. 生物相容性

尽管海藻酸盐的生物相容性已在体外和体内进行了广泛的评估测试，但关于海藻酸盐混合物的影响仍存在争议。然而，大部分困惑可能与各种报告中研究的海藻酸盐的不同纯度水平有关。例如，据报道，与高G含量的海藻酸盐相比，高M含量海藻酸盐具有免疫原性，诱导细胞因子产生的可能性约为10倍[21]，但其他人发现海藻酸盐植入物周围很少或没有免疫反应[22]。注射或植入部位的免疫原性反应可能归因于海藻酸盐中残留的杂质。由于海藻酸盐是从天然来源获得的，因此可能存在各种杂质，例如重金属，内毒素，蛋白质和多酚化合物。重要的是，通过多步提取方法纯化的海藻酸盐达到非常高的纯度，当植入动物时不会引起任何显着的异物反应[23]。同样，当通过皮下注射市售的高纯度海藻酸盐到小鼠体内（图2）[24]，形成凝胶时，没有观察到明显的炎症反应。

图2.注射后三周的组织切片的显微照片（a）PBS和（b）海藻酸盐水凝胶。原始照片以100倍放大率拍摄。显微照片具有肌肉层（M）的标签。箭头表示与注射部位相邻的新形成的肉芽组织：这是通常在生物材料植入后形成的结缔组[24]。版权所有2009，美国纽约，Springer。

3.水凝胶的形成及其性质

3.1 胶凝方法

海藻酸盐通常以生物医学中的水凝胶形式使用，包括伤口愈合，药物递送和组织工程应用。水凝胶是由具有高含水量的亲水聚合物组成的三维交联网络。水凝胶通常是生物相容的，因为它们在结构上类似于体内的基于大分子的组分，并且通常可以通过微创给药递送到体内[36]。亲水性聚合物的化学和/或物理交联是形成水凝胶的典型方法，除了聚合物的分子量和化学组成外，它们的物理化学性质还高度依赖于交联类型和交联密度。[37，38]。在这里我们总结了交联海藻酸盐链段以制备凝胶的各种方法，以及这些方法如何改变与生物医学应用相关的水凝胶特性。

3.1.1离子交联

从海藻酸盐水溶液制备水凝胶的最常用方法是将溶液与离子交联剂如二价阳离子（即Ca 2 ）混合。二价阳离子仅与海藻酸盐链段的古洛糖醛酸盐嵌段结合，因为古洛糖醛酸盐嵌段的结构允许二价离子的高度配位。然后，一种聚合物的古洛糖醛酸嵌段与相邻聚合物链的古洛糖醛酸酯嵌段形成连接，这被称为蛋盒交联模型，产生凝胶结构（图4）[39]。氯化钙（CaCl2）是离子交联海藻酸盐最常用的试剂之一。然而，由于其在水溶液中的高溶解度，它通常导致快速且控制不良的凝胶化。缓慢和控制凝胶化的一种方法是利用含有磷酸盐（例如六偏磷酸钠）的缓冲液，因为缓冲液中的磷酸盐基团在与钙离子的反应中与海藻酸盐的羧酸盐基团竞争，并且延迟凝胶化。硫酸钙（CaSO4）和碳酸钙（CaCO3）由于其较低的溶解度，也可以减缓凝胶化速度并延长凝胶的凝胶工作时间。例如，海藻酸盐溶液可以与CaCO 3混合，CaCO 3在中性pH下不溶于水。然后将葡糖酸-delta;-内酯加入到海藻酸盐/ CaCO3混合物中，以通过降低pH值从CaCO3中解离Ca2 。释放的Ca2 随后以更渐进的方式引发海藻酸盐溶液的凝胶化[40]。

当使用二价阳离子时，胶凝速率是控制凝胶均匀性和强度的关键因素，较慢的凝胶化产生更均匀的结构和更好的机械完整性[41]。凝胶化温度也影响胶凝速率和产生的凝胶的机械性能。在较低温度下，离子交联剂（例如Ca2 ）的反应性降低，交联变慢。由此产生的交联网络结构具有更高的有序性，从而提高了机械性能[42]。此外，离子交联的海藻酸盐凝胶的机械性能随海藻酸盐的化学结构会显著变化。例如，由具有高含量G残基的海藻酸盐制备的凝胶比具有少量G残基的凝胶具有更高的硬度[43]。

离子交联的海藻酸盐凝胶的一个关键缺点是生理条件下的长期稳定性有限，因为由于与单价阳离子的交换反应，这些凝胶可能由于二价离子释放到周围介质中而溶解。此外，从凝胶中释放的钙离子可促进止血，而凝胶可作为血小板和红细胞聚集的基质[44]。取决于具体情况，这些特征可能是有益的或有害的，但是对于如何避免这些生物反应以及想出对离子交联凝胶更普通的限制方法的研究激发起了人们对共价交联海藻酸盐水凝胶的兴趣。

图4.通过离子交联制备的海藻酸盐水凝胶（蛋盒模型）[38]。只有古洛糖醛酸盐块参与形成波纹状蛋盒状结构，其中放置有钙离子的空隙。版权所有2007，英国牛津，Elsevier Science Ltd。

3.1.2共价交联

共价交联已经得到了广泛的研究以努力改善凝胶的物理性质用于许多应用，包括组织工程。当交联解离然后在其他地方重新形成时，施加到离子交联海藻酸盐凝胶上的应力会松弛，水会从凝胶中流失，导致塑性变形。虽然水迁移也发生在共价交联凝胶中，导致应力松弛，但不能解离和重新形成交联键会导致严重的弹性变形[45]。然而，共价交联剂可能有毒，未反应的化学物质需要从凝胶中彻底清除。

为了制备具有广泛机械性能的凝胶，首先研究海藻酸盐与各种分子量的聚（乙二醇）二胺的共价交联。刚开始，随着聚乙二醇（PEG）在凝胶中的交联密度或重量分数的增加，弹性模量逐渐增加，但之后随着交联（Mc）分子量小于软质PEG时，弹性模量降低[46]。之后证实了海藻酸盐水凝胶的机械性能和溶胀可以通过使用不同种类的交联分子和控制交联密度来严格把控。交联分子的化学性质也如预期的一样可以显著影响水凝胶的溶胀。作为第二种大分子（例如PEG），亲水性交联分子的引入可以补偿由交联反应引起的水凝胶的亲水特性的损失[47]。

与双功能交联分子相比，使用多官能交联分子形成水凝胶提供了更广和更严密的降解速率和机械刚度控制。例如，聚（丙烯酰胺-共酰肼）（PAH）作为多功能交联剂或己二酸二酰肼（AAD）作为双功能交联剂制备的聚（醛古洛糖醛酸）（PAG）凝胶的物理性质和降解行为在体外监测后发现，PAG / PAH凝胶在降解前显示出更高的机械刚度，并且比PAG / AAD凝胶降解更慢。增强的机械刚度和更长的降解时间可归因于凝胶中PAH的多个附着点，即使整个体系官能团的浓度相同[48]。

光交联是一种利用共价交联原位凝胶化的很好的方法。光引发通过使用适当的化学引发剂可以在温和的反应条件下进行，甚至与药物和细胞直接接触。在曙红和三乙醇胺存在下，用甲基丙烯酸酯改性并通过暴露于激光（氩离子激光，514nm）30秒交联的海藻酸盐形成透明且柔韧的水凝胶。这些凝胶可用于密封体内角膜穿孔，这在无缝线手术中有潜在的临床应用[49]。光交联反应通常涉及使用光敏剂或酸的释放，这可能对身体有害。另一种光交联方法使用用alpha;-苯氧基肉桂二烯乙酰氯部分改性的聚烯丙胺，在约330nm的光照下二聚化，并且在交联反应期间不释放有毒副产物[50]。由这种光敏聚烯丙胺和海藻酸盐形成的凝胶的机械性能通过光照射得到显著改善，并且凝胶可自由渗透细胞色素c和肌红蛋白[51]。

3.1.3热凝胶化

迄今为止，热敏水凝胶在许多药物递送应用中已被广泛研究，因为它们响应温度变化具有可调节的溶胀性质，可以使得药物从凝胶中释放时可以按需调节[52]。聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）水凝胶是被最广泛利用的热敏凝胶，当温度接近体温时，它们在水介质中发生可逆相变（较低临界溶解温度接近32℃）。通过与亲水性单体如丙烯酸和丙烯酰胺共聚可以改变转变温度[53]。尽管热敏水凝胶在生物医学应用中具有潜在的重要性，但是迄今为止报道的海藻酸盐系统很少，因为海藻酸盐本身不具有热敏性。然而，半互穿聚合物网络（半IPN）结构是通过紫外线照射海藻酸钠（图5），N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAm）与聚（乙二醇）-co-聚（ε-己内酯）

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资料编号：[1880]

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