中国轻度认知功能损害的研究进展
原文作者：Yan CHENG
摘要：中国人口的迅速老龄化促进了对老年痴呆及其前体（轻度认知功能损害，MCI）的病因和预防的研究。本文综述了过去十年中国有关 MCI 的研究。有关 MCI 的流行病学、神经心理特征、诊断学、遗传病因学、神经影像学和电生理变化以及治疗方面的广泛研究已提供了一些新的见解，但很少有突破结果。对于MCI的预防与治疗，未来的发展方向则更注重具有代表性的大样本多学科前瞻性研究，并使用标准化方法来评估和监测认知功能随着时间的推移而产生的变化。
关键词：轻度认知功能损害，痴呆，研究方法学，中国。
1. 轻度认知功能损害的定义与诊断标准
1982 年，Reisberg[1] 首次提出 “ 轻度认知损害（Mild Cognitive Impairment，MCI）” 的概念。随后，MCI 被描述为“健忘，但无与其相关的认知功能或日常生活能力下降，未满足痴呆的诊断标准。大部分中国研究者普遍使用如下对于 MCI 的定义 [2]：一种以记忆损害为特征的介于正常老龄化与轻度痴呆之间的一种临床综合征，可伴有轻度认知功能障碍的，但不影响个人社会生活与日常生活，且无法被其它神经系统疾病所解释。
长期以来，对于 MCI 的诊断没有可操作性的诊断标准。1999 年，Petersen 等 [3] 提出 MCI 的诊断标准，随后被大部分中国研究者认同。2006 年，中国专家修订并更新了新的诊断标准 [4]：(1) 以记忆障碍为主诉，且有家庭成员或其它相关人的证实；(2) 其它认知功能相对完好或轻度受损；(3) 日常生活能力未受影响；(4)不满足痴呆的诊断标准；(5) 排除其它疾病所引起的症状；(6) 总体衰退量表（GDS）评分为 2-3，临床痴呆量表（CDR）评分为 0.5，记忆测试分至少低于同年龄和教育水平人群平均值的 1.5 倍标准差，且简易精神状态检查表（MMSE）不低于 24 分或 Mattis 痴呆评价表（DRS）至少 123 分。
大多数中国研究者认可将MCI分为两大类，即 遗 忘 型 认 知 功 能 损 害（amnestic mild cognitive impairment, aMCI）与非遗忘型认知功能损害（non-amnestic mild cognitive, naMCI）。这两大类MCI又可以进一步被分为 4 个亚型，即遗忘型单一认知域损害型、遗忘型多个认知域损害型、非遗忘型单一认知域损害型及非遗忘型多个认知域损害型 [4]。上海市精神卫生中心的一项研究根据推测的潜在病因将 MCI 分为如下四型：AD 型、血管性痴呆型（VD型）、正常衰老型和其它型（或少见原因所致）[2]。
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流行病学
- 欧洲与北美， 报道的 MCI患病率介于2.8% 至17.5%[5-7]。在中国的不同区域，MCI 的患病率介于 5.4% 与25.0% 之间（2004 年北京地区的患病率为11.6%[8]，2005 年贵州省为 15.4%[9]，2006年太原市为5.4%[10]，2007 年新疆自治区为 9.89%[11]，2010 年广州市为 6.3%[12]，2011 年陕西省为 25.0%[13]）。患病率研究的地区差异部分原因可能归结于被调查人群的年龄、采用的诊断标准、评估方式、受调查人员的文化程度与生活方式等不同。随着年龄增长，大部分老年人的认知功能有下降的趋势，而在 MCI 人群中下降更快。一项在北京老年人口中的调查显示，MCI 的患病率在60-65岁的人群中为 3.3%，65-70 岁为 5.3%，70-75 岁为11.0%，75-80 岁 12.5%，大于80岁为17.2%[8]。不同研究关于性别与 MCI 的结果不一致。汤哲等的研究 [8] 显示 MCI 的患病率在不同性别间未见差异，但也有其它研究 [2] 提示女性的 MCI 患病率更高。然而，教育程度与 MCI 患病率之间有很强的相关性，较高的受教育程度与较低的 MCI 患病率相关。根据一项研究的报道，小学文化程度人群 MCI 的患病率为 11.0%，初中文化程度的为7.8%，高中学历的为 6.7%，大专或以上文化程度的为 5.5%[14]。
一项2000年在浙江省杭州市进行的调查跟踪了18 名被诊断为 MCI 的病例，发现 4 年后全部转变为痴呆 [15]。在北京地区进行的一项大型流行病学研究 [16]发现，7.0% 的 MCI 人群在一年内发展为 AD，然而在同年龄组非MCI人群中仅 1.1% 的人在一年内进展为AD。一项在（山西省）太原市开展的研究发现，在老年 MCI 人群中痴呆的平均年发病率为 6.5%，与此相对的是在无 MCI 的对照人群中，痴呆的平均年发病率仅为 1.2%，两者的相对危险度之比为5.27[17]。肖世富等 [18] 经过三年的随访后发现，有 27.7% 的 MCI 人群在随访期间发展为痴呆，但在正常对照组中这一比例仅为 0.7%。朱紫青等[19]对 MCI 人群进行了长期随访，发现其中 16.5% 的人在五年内发展为痴呆，而42.1%的人在十年内发展为痴呆。
3. 危险因素
由于MCI的发展需要历经多年，因此广泛的环境、心理以及生物因素，包括饮食、生活习惯、人格特质以及其它躯体疾病方面的因素都与此有关。在中国进行的研究发现良好的饮食习惯与健康的生活习惯与相对低的 MCI 患病率有关，而外向的性格、高独立性、高自律性、良好的家庭环境以及乐观积极的心态可以预防或延迟MCI的发生[20-22]。
根据一项在中国进行的研究的报道，52.8% 的 MCI 人群合并其它躯体疾病，包括高血压、高血脂、糖尿病、冠心病、中风以及帕金森氏病等 [22]。这些躯体疾病是 MCI 发病或加重认知损害的危险因素。中国的研究发现高血压病人有更高的 MCI 风险 [23]。其它研究也发现 2 型糖尿病（T2DM）、肥胖、血糖控制不佳等因素与认知功能障碍有关 [24]。高血脂患者的血脂水平升高可导致脑动脉内皮功能受损、加速动脉粥样硬化，这些病理过程减少脑血流，使脑代谢受损，因此，增加了认知功能受损的风险。糖尿病患者发生 MCI 的风险是无糖尿病人群的4倍以上[25]。胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）及高血胰岛素水平也是 MCI 的独立危险因素 [26]。近来，国外学者提出了非高密度脂蛋白胆 固 醇（non-high-density lipoprotein-cholesterol, non-HDL-C）的概念，即所有动脉粥样硬化脂蛋白胆固醇的总和。国内的一项研究发现 2 型糖尿病人的非高密度脂蛋白胆固醇水平与其认知功能下降有关，且非高密度脂蛋白胆固醇水平有助于预测2型糖尿病人是否会患 MCI[27]。
大约23%的患有 MCI 的老人由血管性因素所致[28]。血管性认知功能障碍（vascular conditions, VCI）的概念涵盖了各种血管性疾病所致的认知功能损害 [28,29]。近年来，短暂性脑缺血发作（TIA）引起的认知功能损害已经引起了研究人员的重视。国内的一项研究发现，与狭窄程度较轻的患者相比，颈动脉严重狭窄者（大于70%）认知功能的损害程度更严重。而且，那些颈动脉狭窄严重的 TIA 患者与无颈动脉狭窄的人群相比，更容易患 MCI[30]。
脑部的退行性疾病会影响老年人的认知功能。两个典型的例子是与MCI相关的脑白质疏松症（leukoaraiosis, LA）和与中度认知功能障碍、痴呆有关的 Binswanger 病（BD）[31]。另一个例子是帕金森病（Parkinson Disease, PD），PD的严重程度与认知功能障碍的严重程度有关；即使在PD的早期，此类患者的 MCI 患病率也有所上升，以单认知域变异型 MCI 为典型 [32]。
总之，高龄、不健康的生活方式、高血压、心脑血管疾病、高胆固醇血症、糖尿病是 MCI 常见的相关因素。针对这些因素的早期干预有望预防和推迟MCI的发生与发展。
4. 遗传、生化机制
MCI的发病机制尚不明确，国内学者从遗传机制、氧化应激、炎症反应等方面展开了研究。
许多研究发现，只有部分 MCI 人群会发展成为全面痴呆，所以大量的研究集中关注了可能降低或增加 MCI 转变为痴呆的风险因素。一些研究调查了ApoE基因、ApoE 等位基因 ε4、认知功能之间的关系。王荫华等对ApoE的多态性研究[33]显示 MCI 患者携带ε4基因的频率为正常人的10倍，并认为ApoE 检测配合神经心理学筛查用于 MCI 现患者，可以明显提高其向潜在AD转化预测的敏感度和特异度。陈静等[34]对贵州省 2207 名认知功能正常老年人随访3年，研究显示携带ApoEε4 基因是MCI（包括aMCI与naMCI）发病共同的独立危险因素，而 ApoEε3 基因可能是naMCI的一个保护因素。
其他研究者也关注了其它基因。Fu 等发现编码胆固醇24-羟化酶的基因 CYP46A1 与认知功能下降有关。Shi 等 [36] 研究发现低密度脂蛋白受体相关蛋白 LRP1 基因与遗忘型 MCI有关。国外的研究者报道了beta;淀粉蛋白前体（APP）、早老素1（presenilin 1，PSEN1）、早老素2（pesenilin 2，PSEN2）是早发 AD的致病易感基因[37]，但国内关于这些基因的研究报道较少。虽然目前在基因的研究上还没有取得重大突破，但相关的基因研究可能最终引导生物学上的 MCI 的亚型分类（目前分类只是根据症状），而且，最终此类研究结果对于预防 MCI 的发生与 MCI 发展为 AD 有重大的意义。
炎性介质及氧化损伤在认知损害的发生机制中起很重要的作用[38]。超氧化物歧化酶（super-oxidedismutase, SOD）是消除超氧阴离子的关键酶，所以其活性可以代表机体清除氧自由基的能力。与此相对的是，血丙二醛（malondialdehyde, MDA）水平反映了细胞被自由基损伤的程度。研究显示，与无 MCI 的人群相比，MCI 患者的 SOD 水平明显降低而 MDA 水平明显升高，这证实了氧化应激与认知损害的相关性。此外，其它研究发现 MCI 患者的乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AchE）水平高于对照组，这暗示中枢胆碱能系统也与 MCI 的发病有关[39]。高敏C-反应蛋白 (hs-CRP) 也被发现可能与 MCI 有关 [40]。近来，国外学者发现AD患者的外周淋巴细胞功能的改变与脑部免疫功能的改变有关 [41]。而国内学者发现T辅助淋巴细胞（TH）水平的降低可以被视为认知功能受损的一个预测指标[42]。另外有研究[43] 显示MCI及AD患者外周淋巴细胞糖原合成酶激酶-3（GSK-3）活性增高。
北京宣武医院 Huang 等 [44] 首次发现血管内皮再生因子（VEGF）水平在 AD、aMCI 患者中降低，且在AD患者中减少幅度更大。中国研究人员也发现，在aMCI 患者中血BDNF水平较正常对照显著降低[45]。另外一项中国研究[46]表明，老年代谢综合征（MS）且合并MCI的患者血清基质金属蛋白酶(MMP)-9水平较单纯 MS 患者明显升高，这提示了在代谢综合征的个体中血清MMP-9水平与MCI的发展和严重性相关。
5. 诊断
MCI 的诊断非常困难，尤其是早期诊断，主要依赖于整合神经心理学测评、脑影像及脑电生理等多种技术。
神经心理学评估是筛查认知障碍的基石，中国研究者从西方引进了许多广泛使用的筛查工具。简易智能精神状态检查 (mini-mental status examination，MMSE) 是最常用的评估认知功能的工具之一[47]，但它的结果会受到年龄与文化因素的影响。由MMSE所判断的认知功能下降是非特异性的，受到疾病、意识水平及精神状态所干扰，所以在解释 MMSE 的结果的时候需要结合临床评估[48]。蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）是简便、高敏感性的认知筛查工具[49]，涵盖了多个重要的认知域由此能较全面的评价认知功能。MoCA 在中国广泛使用，以 26 分作为MCI的临界分值，其敏感度在 95% 至 97% 之间，特异度在75% 至76%之间 [50-52]。但 Guo 等的研究发现MoCA用于识别 naMCI 的敏感性较低，其它研究人员也提出MoCA的临界分值存在争议，因为其中大量评估项目是教育程度依赖性的 [52-54]，但目前尚无根据不同受教育程度的临界分值
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Recent research about mild cognitive impairment in China
Yan CHENG, Shifu XIAO*
Abstract: The rapid aging of the Chinese population has spurred interest in research about the cause and prevention of dementia and its precursor, mild cognitive impairment (MCI). This review summarizes the last decade of research in China about MCI. Extensive research about the epidemiology, neuropsychological characteristics, diagnosis, genetic etiology, neuroimaging and electrophysiological changes, and treatment of MCI has provided some new insights but few breakthroughs. Further advances in the prevention and treatment of MCI will require a greater emphasis on multi-disciplinary prospective studies with large, representative samples that use standardized methods to assess and monitor changes in cognitive functioning over time.
Key words: mild cognitive impairment, dementia, research methodology, China
1. Definition and diagnostic criteria of mild cognitive impairment
The concept of mild cognitive impairment (MCI) was first proposed by Reisberg[1] in 1982. It was subsequently described as memory loss without associated decline in cognitive functioning or daily functioning that does not meet diagnostic criteria for dementia. Most Chinese researchers use the following definition for MCI[2]: a clinical condition between natural aging and mild dementia characterized by memory loss with or without mild cognitive dysfunction which does not affect the individualrsquo;s social and daily functioning and that is not explained by other nervous system conditions, mental disorders, or other known medical diseases.
For many years there was no operational criteria for the diagnosis of MCI. Then in 1999 Petersen and colleagues[3] proposed diagnostic criteria for MCI which were subsequently accepted by most researchers in China. In 2006 Chinese experts revised and updated the diagnostic criteria for MCI as follows[4]: (a) main complaint is memory loss which can be confirmed by a family member or associate; (b) cognitive functioning in other domains is relatively unaffected or only mildly affected; (c) daily life is not affected; (d) criteria for the diagnosis of dementia have not been met; (e) symptoms are not due to other diseases; and (f) the score on the global deterioration scale (GDS) is between two and three, the Clinical Dementia Rating (CDR) score is 0.5, the memory test score is at least 1.5 standard deviations lower than the average score of individuals of the same age and level of education, and the mini-mental status examination (MMSE) score is higher than 24 or the Mattis Dementia Rating Scale (DRS) score is at least 123.
Most researchers in China agree that MCI can be grouped into two categories: amnestic mild cognitive impairment (aMCI) and non-amnestic mild cognitive impairment (naMCI). These two categories of MCI are sometimes further classified into four subcategories: amnestic single cognitive domain impairment, amnestic multi-cognitive domain impairment, non-amnestic single cognitive domain impairment and non-amnestic multi-cognitive domain impairment.[4] A study at the
Shanghai Mental Health Centre also classified MCI based on the presumed underlying etiology into the following four types: MCI caused by Alzheimerrsquo;s Disease (AD), MCI caused by Vascular Dementia (VD), MCI caused by natural aging and MCI due to other (rare) causes. [2]
- Epidemiology
The reported prevalence of MCI in Europe and North America varies from 2.8 to 17.5%. [5-7] The prevalence of MCI in different regions in China varied between 5.4 and 25.0% (11.6% in Beijing in 2004[8]; 15.4% in Guizhou Province in 2005[9]; 5.4% in Taiyuan City in 2006[10]; 9.89% in Xinjiang Province in 2007[11]; 6.3% in Guangzhou City in 2010[12]; and 25.0% in Shaanxi Province in 2011 [13]).The variation in prevalence by location may be partly attributed to differences in the ages covered in the surveys, diagnostic criteria, evaluation tools, levels of education and life styles. Cognitive functioning declines with age among most elderly people, and it declines even faster among individuals with MCI. A survey conducted among elderly people living in Beijing found that the prevalence of MCI was in persons over 80 years of age.[8] Findings about the relationship of gender to MCI have been inconsistent. Tang and colleagues [8] found no significant difference in the prevalence of MCI between males and females, while other studies found a higher prevalence among females. [2] There is, however, a strong association between MCI and level of education; higher levels of education are associated with a lower prevalence of MCI. One study reported a 11.0% prevalence of MCI among individuals with a primary school education,7.8% among those with a secondary school education,6.7% among those with a high school education, and 5.5% among those with a college education.[14]
One study conducted in 2000 in Hangzhou City (Zhejiang Province) followed up 18 individuals with MCI and found that all of them progressed to dementia within four years.[15] A large epidemiological survey in Beijing found that 7.0% of individuals with MCI developed Alzheimerrsquo;s Disease (AD) within a year while only 1.1% of persons of the same age without MCI developed AD.[16] A study conducted in Taiyuan City (Shanxi Province) found that the average incidence of dementia was 6.5% for each person-year among elderly individuals with MCI, compared to 1.2% for each person-year among elderly individuals without MCI, which yields a Risk Ratio of 5.27.[17] Xiao and colleagues[18] followed up individuals with MCI for
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