不对称催化构建具有偕二氟烷基的手性碳中心外文翻译资料

 2022-07-11 10:07

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不对称催化构建具有偕二氟烷基的手性碳中心

刘运林[a]金生生[a]和周建[a,b]

摘要：以氢原子或烷基或其它官能团取代的偕二氟亚甲基为特征的偕二氟烷基不仅对于调节有机化合物的性质有价值，而且还可用于合成各种含氟化合物。目前，不对称催化构造具有偕二氟烷基的立体碳中心尚处于起步阶段。这篇重要的评述文章总结了最新的成果，并就这一领域的困难和挑战进行了讨论。

关键词：不对称催化·偕二氟烷基·氟·药物化学

合成方法

介绍

氟烷基选择性整合到生物活性化合物中往往会产生许多有益的效果，如结合亲和力，代谢稳定性，亲脂性，膜通透性和生物活性的提高。[1] 药物设计来调节生物活性分子的化学，生物和物理性质，这为合成氟烷基团的方法的发展提供了动力。[2] 在这种情况下，尽管选择性三氟甲基化，包括不对称催化型，已经被深入研究，[3] 偕二氟烷基选择性结合到有机分子刚刚加入该领域。[4]

通常，偕二氟烷基可以表征为被氢原子或烷基或其他官能团取代的偕二氟亚甲基。几种普通类型的偕二氟烷基（I-IV）显示在方案1中。掺入后，二氟烷基，例如alpha;，alpha;-二氟羰基III和含杂原子的IV基团可以用作合成的多功能结构单元的其他氟化部分。相比之下，CF3基团的结构是固定的，这使得使用CF3基团作为进一步转化的合成子的情况较少见，尽管通过CF3的C-F键的裂解来合成二氟亚甲基基元已经被报道过。[4D-Z] 值得注意的是，与偕二氟亚甲基连接的官能团可能会调节亲核二氟烷基的反应发展的性质，这将在第2节讨论。

由于它们的结构多样性，引入偕二氟烷基已经在药物设计[5] 和催化剂开发（方案2）中得到广泛的应用[6]。还应该指出，在被它们掺入的有机化合物中，不同类型的二氟烷基可以带来不同有益的影响。例如，CF2H基团可以作为比-OH或-NH [7] 更亲脂的氢键供体，对于药物设计非常有意义。泮托拉唑[5a] 和依氟鸟氨酸[5b]是两个合理设计的药物，具有CF2H基团。偕二氟亚甲基的强吸电子效应可以影响其相邻基团的电子性质，例如，增加吉西他滨（作为用作化学疗法的核苷类似物）中的负电荷密度。在这种情况下，拓扑异构酶I的带正电荷的催化位点与取代位点附近的DNA的结合增强。[5c,d] 使用偕二氟亚甲基调节配体的电子性质有助于强有力的二膦配体4。[6] 通过用亚甲基取代亚甲基得到的化合物5-8在相应的生物活性化合物中的二氟亚甲基基团均具有改善的性质。[5e-h] 偕二氟亚甲基还增加相邻羰基的亲电子性。这使alpha;-二氟代羰基化合物能够形成稳定的水合物或半缩酮，其模拟了参与肽键酶裂解的四面体中间体，从而抑制了许多水解酶的活性。[5i,j] 红光肽素的二氟类似物（9）具有增强的物理和生物学特性，如急性毒性和溶解性，同时保留其抗真菌活性。[5i]

具有偕二氟烷基的手性碳中心也是药物和生物活性化合物中的常见结构基元，如方案2所示。因此，在不对称合成具有二氟烷基手性中心的对映异构体化合物方面已经做出了巨大的努力，并且通过使用手性催化剂进行合成控制取得了一定的进步。[8–10]虽然取得了一些成就，但是不对称催化的方法非常有限，可能是因为偕二氟取代对底物反应性的影响，增加了反应发展的难度。此外，最近的研究表明，氟原子的存在可能会影响手性催化剂和底物的相互作用，这是实现所需的对映控制的另一个问题[1c]

在氟烷基化学领域，有两篇关于选择性引入偕二氟烷基的方法的优秀评论文章。 一个是来自1996年的Tozer和Herpin[4b]，另一个来自Hu等人。[4a] 然而，由于催化对映选择性方法在过去两年才真正出现，所以在这两篇综述中都没有涉及，只有Shibata等人提到过。[4c] 鉴于这些原因，我们认为有必要总结一个偕二氟烷基不对称催化整合到立体化学中心的最新成果，讨论在这个领域的挑战和困难。并为这一重要的研究提供一个总体的介绍，这可能对氟化学，非对称催化和药物研究领域的广大读者来说是感兴趣的。

挑战和困难

氟取代基往往带来完全不可预知的效应[1]。与其非氟化类似物相比，二氟烷基取代的亲核试剂和亲电子试剂具有不同的反应性，并且最令人惊讶的是在一些情况下采用与手性催化剂不同的识别模式。 本节总结了一些值得注意的例子。

在Pd催化的芳基化反应中，Guo和Shreeve发现二氟烯氧基硅烷12a比未氟化的烯醇醚14反应活性低（方案3），[11a] 可能是两个氟原子引起的吸电子效应。

偕二氟取代可以增加所得碳亲核试剂的硬度。胡和同事系统地研究了氟化砜对，alpha;-beta;烯酮的亲核氟烷基化反应，发现4个卤化负碳离子的硬度顺序如下：PhSO2CF2-gt; PhSO2CHF-gt; PhSO2CCl2- asymp; （PhSO2）2CF-。[12a].因此，甲基偕二氟苯基砜16a选择性地经历1,2-加成以形成烯醇15以产生叔醇17，而二氯类似物16b选择性地进行1,4-加成反应以提供迈克尔加合物18（方案4）。胡和同事继续研究了“负氟效应”[12]，认为二氟化碳负离子RCF2-的热稳定性和亲核性相对较弱，与氟原子上的电子对之间的电子斥力和占据p的电子对碳负离子中心的轨道有关。因此，他们试图使用苯磺酰基（PhSO2），其可以通过还原脱磺酰化反应容易地除去，以稳定和软化用于反应发展的偕二氟化碳负离子。

我们最近发现，硫脲21不能催化氰化三甲基甲硅烷基氰化物[13a，b]的alpha;-CF2H或alpha;-CF3酮亚胺[13a.b]，但在相同的条件下可与非氟化亚胺23的反应（方案5）。理论计算表明，氟化酮亚胺19a或19b与N，N#39;-二甲基硫醇的有利结合模型是A或B，而非氟化酮亚胺23则优先考虑桥联结构C。[14]桥联相互作用稳定带负电荷的氮中间体在过渡态下发生，这说明亚胺23的反应性高得多。这种机理类似于通过酶的氧阴离子孔对羰基的活化[15]。理论计算的结果与以下方案17中所示的不对称催化反应的结果一致。

与alpha;-CF2H酮29a的质子由于两个氟原子的吸电子效应而可能是非常强酸性的性质相反，偕二氟取代实际上导致酮29a的意外反应性。 而赵等人发现奎尼丁衍生的双功能硫脲催化剂27a催化苯乙酮26a和靛红25a的醛醇缩合反应[16]，我们发现二氟甲基苯基酮29a不能与靛红25a下的靛红25a反应相同的条件下（方案6）[17]更令人惊讶的结果是用NaH使alpha;-CF2H酮29b去质子化选择性地置于环己基的C1位，在78 ℃或在0 ℃下得到甲硅烷基烯醇醚30，通过NMR分析未检测到二氟烯氧基硅烷12b。这些结果揭示了偕二氟取代大大改变了alpha;-CF2H酮29的反应性。

上述实例清楚地表明，偕二氟取代可能不仅极大地影响反应性，而且改变非氟化底物与手性催化剂之间已建立的相互作用模式。 因此，容易认识到常规合成方法并不总是适用于合成alpha;-二氟烷基取代的对映异构体产物。应该考虑开发更有效的催化方法和更多反应性的含偕二氟烷基的底物用于反应的发展。

不对称催化方法

除了使用纯的对映体起始原料或手性助剂来构建具有偕二氟烷基的立体中心之外，不对称催化方法的发展已经付出了很多努力。1995年，布劳恩等人。报道了化学计算量的手性beta;-氨基醇32a能够使苯甲醛和溴代二氟乙酸乙酯的不对称Reformatsky反应[18a] Pedrosa和其同事进一步改进了该反应，并且beta;-羟基-alpha;，alpha;-二氟酯类化合物得到了高达88%的ee值。[18b] 最近，斯图尔特（Stuart）及其同事开发了该方法用于合成叔醇34.[18c]在存在一当量的氨基醇32b和1.5当量由碘代二氟乙酸酯和Et2Zn衍生的Reformatsky试剂，以76-91％ee（方案7）和57-90％收率获得所需产物34。

据我们所知，使用催化量的手性催化剂与alpha;-二氟化合物进行反应的第一个例子是1997年报道的，当时Iseki等揭示了二氟乙烯酮甲硅烷缩醛35和醛类的不对称向山羟醛反应[19]。令人惊讶的是，在接下来的十年中取得的进展甚微。由于选择性二氟甲基化最近受到越来越多的关注，2008年以来，出现了大量新的方案。，尤其是随着有机催化剂的发展。本节将重点介绍催化量的手性催化剂用于反应的开发，手性助剂的控制在参考文献[8-10]被介绍。由于大多数已知的不对称催化反应是基于使用预制备的偕二氟代烷基取代的起始原料，因此以下部分被归类为含有偕二氟代烷基的亲核试剂或亲电试剂。

具有偕二氟烷基取代的亲核试剂的方案

如上所述，偕二氟取代使alpha;-CF2H酮29的反应性比非氟化类似物低得多。因此，反应性更强的三甲基甲硅烷基亲核试剂被用作RCF2-基团的等效物，其可以在适合的手性酸或路易斯碱的催化作用下容易地与不同的电化学物质一起使用。迄今为止，仅三甲基甲硅烷基掩蔽的偕二氟代烷基取代的亲核试剂已被用于不对称催化反应的发展。

1997年，Iseki等人公开了由20 mol％路易斯酸36催化的二氟乙烯基甲硅烷基缩醛35与脂族或芳基醛31的不对称向山羟醛缩合反应。[19]所需的beta;-羟基-alpha;，alpha;-二氟酯33在85-99％收益率为81-98％ee。 二氟乙烯甲硅烷基缩醛35和31的反应在不存在路易斯酸的情况下在二氯甲烷中即使在78 ℃下也能够得到33，产率为20％。 有趣的是，当使用催化剂36b时，反应温度在对映体控制中起关键作用。 在低于-60 ℃的温度下得到的产物33是在高于-45 ℃的温度下得到的那些相反的对映体。基于对照实验，提出了不同的过渡态来解释这种不对称选择性的逆转。二氟乙烯酮甲硅烷基缩醛35优先从醛的表面经由开放的过渡态D在低于-60 ℃的温度下接近，而在高于-45 ℃的温度下其优先通过环状椅子过渡态E从对面接近。该反应的有用性通过33a转化为旋光的N-对甲氧基苯基保护的beta;-氨基-alpha;，alpha;-二氟酯39（方案8）来证明。

表面上反应性较低的二氟烯氧基硅烷12，1999年由Uneyama和合作者首先合成的，[11b] 是二氟化合物的多功能合成子。由于反应性低，12是在10年后被发现不对称催化反应。使用手性恶唑啉膦配体41 / Zn（OTf）2配合物以42％的产率和48％的ee[20a] 产生42a，考虑到曼尼希加合物42的多功能性，他们继续改善该反应的ee值，并且最近报道了通过使用手性咪唑啉膦配体43与更多的路易斯酸性Zn（NTf）2。 脂肪族和芳基醛衍生的腙40是该反应的活性底物，其以52-88％产率和51-96％ee（方案9）得到产物42。[20b]

2011年，秋山等人建立了二氟烯氧基硅烷12与N-Boc醛亚胺44高度对映选择性催化曼尼希型反应。在手性磷酸45的催化作用下，与芳基醛亚胺的反应工作良好，得到所需的beta;-氨基 -alpha;，alpha;-二氟羰基化合物46，产率56-91％，80-94％ee。[21]不幸的是，脂族醛亚胺在这些条件下不能与12反应。N-叔丁氧基羰基保护的亚胺的合成使用非常有用，因为产物46可以容易地转化成光学活性的3,3-二氟氮杂环丁烷-2-酮48。化合物48是药物化学中的通用结构单元（Scheme 10）。

为了了解偕二氟取代的效果，秋山和同事们也进行了竞争性实验。 虽然Guo和Shreeve在Pd催化芳基化反应[11a]中发现二氟烯氧基硅烷12a的反应性比非氟化的类似物14的反应性要低，但是它们的反应速度几乎是14和44a的两倍。该结果表明可以通过使用合适的活化方法来调节二氟烯氧基硅烷12的反应性，这对于反应的发展是非常有用的。

尽管使用合适的手性酸能够催化涉及二氟烯氧基硅烷12的反应，但是我们发现氮基路易斯碱有效活化12可用于反应设计。在不对称催化合成3,3-二取代的羟吲哚[22]的过程中，我们感兴趣的是合成对映异构的3-二氟烷基-3-羟基吲哚，它们是药物研究所感兴趣的化合物。由于我们徒劳地试图开发靛红和alpha;-CF2H酮的直接羟醛缩合反应，如方案6所示，我们转向二氟烯氧基硅烷12.虽然氢键供体催化剂和磷酸都被证

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