无催化剂的C、N-环甲亚胺和3-硝基吲哚的1,3-偶极环加成反应：一种简单用于合成四氢异喹啉环的新方法外文翻译资料

 2022-07-11 10:07

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无催化剂的C、N-环甲亚胺和3-硝基吲哚的1,3-偶极环加成反应：一种简单用于合成四氢异喹啉环的新方法dagger;

接收于：2016.09.08

发表于：2016.10.18

DOI: 10.1039/c6gc02517j

Xihong Liu,a Dongxu Yang,a Kezhou Wang,a Jinlong Zhanga and Rui Wang*a,b

a生命科学学院，生物化学与分子生物学研究所，兰州大学，中国兰州：730000。电子邮件：wangrui@lzu.edu.cn.

b手性科学国家重点实验室，应用生物和化学技术系，香港理工大学，九龙，香港，中国。电子邮件：bcrwang@polyu.edu.hk.

dagger;电子辅助信息（ESI）：CCDC 1494106。有关CIF和其他电子格式的ESI和晶体学数据，请参见DOI: 10.1039/ c6gc02517j。

我们在此报告一个C、N -环甲亚胺和3-硝基吲哚的无催化剂的1,3 -偶极环加成反应，在无任何添加剂，温和的条件下，我们得到了一系列的具有吲哚支架的五元环稠合的四氢异喹啉化合物，并且其单一的非对映异构体产量很高。此外，我们的方法为两个重要的生物支架材料的有效结合提供了一种新的、方便的合成思路（四氢异喹啉和吲哚）。

这种特殊的结构为合成药物化学家提供了一个设计和合成新的候选药物的巨大起点。在各种天然支架中，四氢异喹啉和吲哚广泛出现在大量具有生物活性的天然产物和人造化合物中，已受到来自有机化学家的极大关注。1，2例如，文多灵可能是长春花有助于抗糖尿病作用的主要物质，3以及jamtine具有显著的降血糖活性（图1）。4更有趣的是，化合物A结合了两个重要的支架也显示出高效的抗癌活性。5在这方面，对于发展更加简洁直接有效地结合两个或多个特殊结构来构造结构复杂的候选分子的方法具有极大的意义。6

到目前为止，已报道了许多不同的合成方法来制备多环四氢异喹啉或吲哚衍生物。7，8然而，将两个这样有吸引力的骨架合并的方法却很少被探讨。5，9为了完成这样的挑战，研究涉及吲哚类和四氢异喹啉或四氢异喹啉类化合物的前体的文献报告无疑是一个最直接的策略。2005，李及其同事通过交叉脱氢偶联反应，首次实现了对N-芳基四氢异喹啉类化合物直接的合成。10随后，各研究组相继报道了一些相关的研究（方案1a）11。然而，尽管取得了这些进展，但这些反应转化仍存在一些缺点，如对空气和水分具有敏感性、需要一定化学计量的有害氧化剂和过渡金属的使用等等，因而严重限制了它们的进一步应用。由于这些原因，也是为了响应可持续发展化学的原理，12探索更便宜、更环保、更方便的方法来直接合并两个这样的特殊结构仍然很有必要。作为我们正在进行的工作--合成官能化的C1-四氢异喹啉类13和吲哚，14我们在此最先报道无需催化剂的C、N-环甲亚胺和3-硝基吲哚的1,3-偶极环加成反应，这个反应利用了C、N-环甲亚胺本身就存在于多环四氢异喹啉衍生物结构中的显著优势，15-17也是3-硝基吲哚作为一种新型的亲电烯烃的巨大潜力（方案1b）。18因此，3-硝基吲哚的脱芳构化作用很容易实现了19，相应的含有四氢异喹啉和吲哚杂环的部分就可以以一个高原子经济和环境友好的方式有效地组装在一起。

图1 具有选择活性的含多环稠啉和THIQ类天然化合物。

方案1 涉及不同的吲哚的合成C1功能化的THIQ类化合物。

在我们研究的初步阶段，C、N-环甲亚胺(1a)和3-硝基吲哚(2a)被选为初步底物来进行反应条件的优化。含20 mol%的(CuOTf)2氯仿溶液中，室温下反应24 h后，环加成反应得到产物(3aa)的产率只有23%（表1，记录1）。然后，我们尝试了Sc(OTf)3、Zn(OTf)2以及Ni(OAc)2·4H2O作为反应的路易斯酸，发现Ni(OAc)2·4H2O作为路易斯酸催化剂可以提高反应的转化率(表1，记录2-4)。然后我们尝试不使用路易斯酸催化剂来进行这个反应，令我们高兴的是，我们得到了一系列转化率在90%的结果(表1，记录5)。在这一结果的鼓舞下，我们随后对溶剂的影响进行了实验研究，以进一步提高产率(表1，记录6-13)。对于所有的情况，反应顺利进行，并以较高的转化率得到了产品。以乙酸乙酯为溶剂，得到最好的结果。令人欣慰的是，当使用1.2当量1a参与反应时2a的转化率会增加到95%以上。

利用建立的最佳反应条件，无催化剂的1,3-偶极环加成反应底物范围拓展采用1a和一系列不同取代基取代的3-硝基吲哚进行实验探究。如方案2所列，C、N-环甲亚胺和N-Ts保护的3-硝基吲哚反应很容易进行，并以较高的产率得到了一系列化合物3aa-3ae。N-甲基保护的3-硝基吲哚不能成功的进行此反应，可能是由于取代基不具有吸电子能力。另外，处在化合物2 C5-, C6-, 和 C7位置的不论是给电子基团还是吸电子基团，都符合标准反应条件(3ah–3an)。值得注意的是，在4-位氯取代的3-硝基吲哚 2g也反应得很好，尽管有相对较大的空间位阻。

表1 反应条件的优化a

a 反应条件：1a (0.1 mmol), 2a (0.1 mmol), 金属 (20 mol%), 溶剂 (0.4 mL)，常温反应24小时。b 使用核磁共振氢谱(300 MHz)分析基于2a的反应混合物。c 用2h进行。d 使用1.2当量的1a。e 分离产物收率。注：该产品的相对结构已展出。

方案2：3-硝基吲哚的底物拓展。反应条件：1a (0.12 mmol), 2 (0.10 mmol), 乙酸乙酯 (0.4 mL), 室温反应一定的时间. 基于2的分离产率。对于所有的情况下，DR值gt; 20：1。

随后，我们合成了一系列结构不同的C、N-环甲亚胺来进一步探究此反应(方案3)。虽然苯甲酰肼衍生的甲亚胺亚胺1b显示相对较低的反应性，相应的产品3ba在反应温度上升到50°C时获得67%的收率。在磺酰基保护的苯环4位不同取代基对反应结果影响不大（3ca，3da）。此外，甲亚胺与芳环上甲基取代基具有比卤素取代基相对较高的反应活性。令我们高兴的是，甲亚胺亚胺2j与稠环芳烃也顺利进行了反应并得到了较高的转化率。通过对3aa X-射线分析，确定了产品的空间结构（图2）。20因此，相关的过渡态（TS-1，TS-2，TS-3和TS-4）可以推测解释具体的产物的立体选择性。观察到的TS-1和TS-2的结构可能是甲亚胺和3-硝基吲哚之间pi;–pi;相互作用引起的。21

方案3 C，N-环甲亚胺的底物拓展。

反应条件：1 (0.12 mmol), 2a (0.10 mmol), 乙酸乙酯 (0.4 mL), 室温下反应合适的时间。基于2a的分离产率。对于所有的情况下，DR值gt; 20：1。[a] 50 °C下反应。

图2 3aa 的X射线检测结构以及过渡态的推测

方案4：对1,3偶极子的进一步探究。分离产率。对粗混合物的核磁共振氢谱（300兆赫）测定。详细信息参见补充信息。

方案5：对3ah的大规模制备和3aa的改造。

通过上述实验结果的鼓舞，我们采用一些其他的包括烷基1,3-偶极吖内酯（4）和甲基吲哚酮（5）进一步说明无催化剂的1,3-偶极环加成反应对1,3偶极子的兼容性（方案4）。令人高兴的是，他们都很顺利地以高产率和高非对映选择性转化为相应的螺环结构产品。需要注意的是，在这个过程中观察到了TS组的消除。

为了证明该反应的实用性，我们进行了比较大用量的1a和2h的反应。值得注意的是，在快速色谱纯化过程中观察到了相应反应的一个明显的分解逆反应，所以，3ah被隔离了起来以得到低产率和高的非对映选择性(方案5a)。另外，环加成的后续转化应用3aa也得到了研究(方案5b)。3aa在锌粉和TMSCl的作用下以71%产率得到了一种新的四氢异喹啉8。18f

结论

总而言之，我们实现了第一例无催化剂的C、N-环甲亚胺和3-硝基吲哚的1,3-偶极环加成反应。该方法提供了一系列高度官能化具有优良的立体选择性的五稠环的四氢异喹啉吲哚支架的合成方法，并且该方法没有使用任何催化剂或添加剂。目前的方法具有重要的意义，这是由于该反应即使是在温和和简单的反应条件下，也能有效地结合两个有用的骨架，得到产生药用价值的化合物。此外，烷基1,3-偶极吖内酯和甲基吲哚酮也适用于此反应，从而使我们可以得到高收益率的相应的螺环化合物产品。我们下一阶段将会在我们的实验室条件下对新合成的结构复杂的环做进一步的生物学研究，以期得到四氢异喹啉衍生物。

致谢

我们非常感谢来自中国国家自然科学基金资助（基金）（编号21432003和21272102），长江学者基金和高校科研创新团队项目（发展计划资助：irt_15r27号），以及教育部高等学校博士学科点专项科研基金（20130211130005）。

镍（II）催化的甲亚胺亚胺与亚烷基丙二酸的具有对映选择性的1,3-偶极环加成反应研究

DOI: 10.1002/chem.201203891

Jiangting Li, Xiangjin Lian, Xiaohua Liu, Lili Lin, and Xiaoming Feng*[a]

摘要：我们发现了甲亚胺甜菜碱与亚烷基丙二酸在手性N，Nrsquo;-Ni(II)氧化物催化下发生的具有对映选择性的1,3-偶极环加成反应。而且芳香-脂肪族取代烷基丙二酸都可以进行此反应。在温和的条件下我们以较高的产率(收率99%)以及良好对映选择性(高达97%的ee值)得到了一系列反式吡唑啉酮。反应在克规模进行，可以保持良好的效果。通过对照反应来阐明了具体的反应的非对映选择性。单一的反式异构体的形成是由取代酯基和甲亚胺亚胺两者轨道之间相互作用形成的。根据实验结果和前人的报道，我们提出了可能的催化模型。

关键词：对称催化、甲亚胺环加成、N，Nrsquo;-氧配体、镍。

引言

在过去的几十年里，由于吡唑烷酮衍生物在化工和医药行业的广泛应用，对其的合成也受到极大的关注。[1]例如：N，N-双环四氢化吡唑酮类化合物[1,2-a]具有生物活性(如图1中的化合物)。例如，作为抗肿瘤药物，[2]杀虫剂，除草剂，[3]和降钙素受体激动剂，[4]等。对这种融合的骨架结构最有效的策略依赖于甲亚胺1,3-偶极环加成反应(1,3-DCRs)[5]。[6]与不对称的1,3-偶极环加成偶极子如：硝酮、[7]氧化腈，[8]甲亚胺叶立德[9]等不同，只有少数的不对称偶极子与甲亚胺反应的报道。3-氧化吡唑烷基-1-铊-2-ide是一个稳定的甲亚胺亚胺类似物，最先由Dorn和Otto在1968年初开发。[10] 手性金属配合物和有机小分子催化剂已成功应用于催化不对称1,3-偶极环加成反应。[6]fu课题组利用手性铜(I)催化剂来催化甲亚胺甜菜碱和炔烃生成杂环手性化合物。[6e, f] Suga等人以及斯比和他的同事分别报道了在二价镍和双（恶唑啉）–CuII<sup

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