杂环化合物中氮附近sp3 C–H键的直接活化外文翻译资料

 2023-03-12 04:03

杂环化合物中氮附近sp3 C–H键的直接活化

原文作者：Kevin R. Campos

单位：Department of Process Research at Merck amp; Co in Rahway

摘要：在杂环化合物中，与氮相邻的sp3 C–H键的活化是一种有吸引力的转化，是有机合成中一种实用的方法。本教程的目的是总结通过金属介导和金属催化的过程直接功能化含氮杂环的关键实例，这将作为未来研究这个快速发展的研究领域的基础。综述了通过烷基锂/二胺络合物的alpha;-锂化、alpha;-氨基自由基的形成、金属催化的直接C–H活化、C–H氧化和氧化偶联以及金属催化的卡宾插入来实现N-杂环的功能化。

  1. 导言

功能化含氮杂环是生物活性化合物中广泛存在的结构基序，也是不对称合成中手性助剂的宝贵模板。有几种方法可用于合成具有与氮相邻的官能化的杂环；然而，大多数都需要长而不切实际的合成序列。2-取代杂环的最有效构建将依赖于邻近氮的sp3 C–H键的直接活化，然后是C–C键的形成。近年来，文献中报道了这种强大方法的一些有限例子；然而，很少有人具有对映选择性。本综述旨在让读者了解杂环中与氮相邻的sp3 C–H键直接功能化的各种方法，有望为未来的新方法和创新方法提供一个平台。含氮杂环在适当条件下作为亲核（第2节）或亲电（第5节）偶联剂的能力令人震惊。因此，本综述分为第2节至第6节，分别描述了不同的功能化机制，包括与烷基锂/二胺络合物的alpha;-锂化、alpha;-氨基自由基形成、金属催化的直接C–H活化、C–H氧化和氧化偶联，以及金属催化的卡宾插入。

  1. 与烷基锂/二胺的alpha;-锂化

迄今为止，最古老的含氮杂环直接功能化方法是与烷基锂/二胺络合物进行alpha;-锂化，生成偶极稳定的碳负离子，然后进行亲电取代1。几个偶极稳定基团，包括酰胺、磷酰胺、甲脒、恶唑啉、亚硝基和氨基甲酸酯功能，在杂环中与氮相邻的定向金属化中有效。其中，叔丁基氨基甲酸酯(Boc)保护组因其可用性、实用性和易于移除而最为常见。尽管该领域已被广泛审查，但方案1描述了几种通过烷基锂/TMEDA选择性脱质子形成的alpha;-锂氮杂环。

表1 烷基锂/TMEDA脱质子化/功能化杂环取代

方案1

2-烷基-N-Boc-吡咯烷类化合物如1的锂化选择性地发生在5-位；然而，2,5-二取代产物6-8通常是顺式和反式异构体的混合物（表1）2取代哌啶和过氢氮杂卓2-5的金属化也分别发生在6-和7-位；然而，由此产生的二取代产物强烈倾向于反式异构体。例如，3的选择性金属化，然后用硫酸二甲酯处理，使13具有几乎完全的非对映选择性。13的脱保护作用提供了天然产物(beta;)-螺旋藻素。

与表1中报告的结果相反，肖和先灵葆雅的同事们表明，2-苯基-N-Boc-吡咯烷（18）和哌啶19与正丁基锂/TMEDA的金属化，结果是在C-2而不是C-5处进行选择性锂化3。用各种亲电试剂处理产生的叔碳负离子，形成二取代吡咯烷和哌啶（表2）。该方法用于合成NK1拮抗剂25。

表2 2-苯基取代杂环的烷基化反应

方案一

方案2

Beak及其同事发现，在手性二胺（-）-司帕坦（27）的存在下，N-Boc-吡咯烷（26）与s-BuLi脱质子，而不是N，N-四甲基乙二胺(TMEDA），形成手性有机锂络合物28，在低温下用亲电试剂捕获，以获得高产率和高对映选择性的对映体富集产物（方案2）4。

方案2

对这一引人注目的转变进行了重要的机理研究，所有实验证据都支持动力学控制的pro-S氢脱质子反应生成28，其在-50以下的温度下构型稳定5。28与亲电试剂的反应具有立体特异性，构型保持不变。如表3所示，还对2-取代-N-Boc-吡咯烷（如30）进行不对称脱质子/取代序列，以生产2,5-二取代吡咯烷，不仅具有高对映选择性，还具有高非对映立

表3 含氮杂环的不对称去质子化

体选择性，这与使用TMEDA时观察到的选择性相反4。司帕坦介导的不对称脱质子作用也在其他几种含氮杂环上得到了成功证明（表3）6–9；然而，N-硼哌啶的反应没有有效进行，这已通过计算进行了解释10。值得注意的是，（-）-司帕坦介导的硼烷胺38脱质子反应具有良好的产率和较高的对映选择性和非对映选择性。令人惊讶的是，当亲电试剂为EtI时，非对映选择性发生完全转换。

方案3

尽管（-）-司帕坦具有显著的多功能性，但作为一种实用的手性配体，（-）-司帕坦的主要缺点是其对映体的缺乏，这将任何与司帕坦相关的方法学的范围限制为仅一种对映体。几个研究小组试图鉴定一种手性双齿配体，该配体很容易以两种对映体形式合成，作为司帕坦的方便替代物；然而，成功的应用受到了限制11,12。

Orsquo;Brien及其同事最近报道，手性二胺配体53在26的不对称脱质子反应中与（-）-司帕坦表现相同，但提供光学富集的取代产物，具有相反的对映选择性13。司帕坦替代物53很容易由（-）-胞苷（52）以优异的总收率合成（方案3）14。

更值得注意的是，Orsquo;Brien最近披露，当在双吡啶54等“假配体”存在下进行时，仅使用催化量的司帕坦替代物53即可实现N-Boc-吡咯烷的对映选择性脱质子（方案4，等式（1））。作者认为，烷基锂/54对N-Boc-吡咯烷的脱质子作用明显慢于烷基锂/53；然而，配体交换很快（方案4）。这一非凡的发现不仅为使用亚化学计量量的（-）-司帕坦或OBrien（ ）-司帕坦替代物53来获得取代杂环的两种对映体提供了方便，而且还显著扩大了这一不断涌现的研究领域的范围。

方案3

由于alpha;-氨基碳阴离子（如28、55和56）在250℃以上的温度下的构型不稳定，取代反应仅限于最具反应性的亲电试剂，如TMSCl、Bu3SnCl、CO2、二苯甲酮和Me2SO4，如方案2和表3所示，取代产物的数量有限。Dieter及其同事通过将28与铜转化，扩大了与该方法兼容的耦合伙伴的范围15。如表4所示，在与碘乙烯、alpha;,beta;-不饱和酮、丙酸酯和甲磺酸丙炔酯偶联反应中，观察到良好的产率和对映选择性；然而，反应性较低的底物，如丙烯酸酯，虽然没有对映选择性，但产率较高。酸性氯化物、衍生自beta;-酮酯的烯醇三氟醚和炔丙基环氧化合物也通过该方法有效偶联，但为外消旋形式16–18。

方案4

表4 手性a-(n -氨甲酰)烷基铜酸盐的不对称反应

表5 对映选择性，pd催化的26

方案5

值得注意的是，烯丙基卤化物和膦酸盐以SN2方式被有效取代，以高收率和良好的对映选择性提供加合物6719。尽管置换中缺乏非对映选择性反映了外消旋烯丙基膦酸盐的使用，但使用富含对映体的偶联剂可显示出更高的选择性。该方法也被证明是一种有效的方法，用于检测alpha;-氨基烯，如65，最近，通过AgNO3或Ru3(CO）12将其转化为Delta;3吡咯啉20。迪特尔证明，碘乙烯基可以以对映选择性方式偶联以生成产品57–59，最近已用于合成多种天然产品，包括（-）-吡咯烷A（68）21，吡咯里西啶和吲哚里西啶生物碱73–7522,和（ ）-伊莱奥卡宁A（78，方案5）23。

方案4

尽管与铜的转移确实允许与alpha;-氨基有机锂试剂28不相容的偶联剂反应，但该方法的对映选择性变体没有与方案2中观察到的对映体比率相等的对映体比率，这表明有机铜酸盐可能仍然在构型上不稳定，尽管比28小得多。

最近，Campos和默克公司的同事报告了一种构型稳定的有机锌物种79，它是通过28与ZnCl2的转化获得的。使用从t-Bu3P衍生的钯催化剂（表5）将该物种与多种芳基溴化物偶联24。反应温度高达60 ℃，得到的2-芳基吡咯烷的对映体比始终为96:4，这表明在反应过程中几乎没有发生79的外消旋反应。此外，有机锌中间体与苯胺和吲哚等酸性官能团相容，这不适用于相应的有机锂物种。由于与氮相邻的立体生成中心是在s-BuLi/（-）-司帕坦脱质子过程中产生的，因此该方法始终以对映选择性的方式提供2-芳基吡咯烷，而不考虑偶联剂。虽然有机锌中间体79的构型稳定性在N-Boc-吡咯烷的对映选择性钯催化芳基化反应中得到了利用，但79可能进一步扩大潜在的2-取代吡咯烷的范围。

方案6

  1. 基于自由基的C–H激活

近年来，sp3 C–H键的激活因其高效性而备受关注，因为它通过消除长序列来功能化耦合伙伴；然而，早期关于杂环中与氮相邻的sp3 C–H键激活的报道是通过巧妙的预功能化实现的。Curran和Snieckus报告说，邻卤代苯甲酰胺生成的自由基经过1,5-氢原子转移，干净地生成alpha;-氨基，随后可与丙烯酸甲酯等亲电试剂偶联（方案6）25。在远程位置生成碳中心自由基的优雅性，在本例中是在苯甲酰胺保护基上，在所需反应之前，通过1,5-氢原子转移将其转移，构成了一种巧妙的方法，可以获得含氮杂环中的alpha;-氨基自由基。

当在酰胺的末端添加合适的亲电试剂时，也可以实现所生成的alpha;-氨基自由基的分子内捕获（图7，等式（3））；然而，由于碳中心自由基的溶液寿命较短（1025svs 1021s），因此溶液中的酰胺旋转体比率决定了非对称酰胺底物（如95）的区域选择性（方案7，等式（4））。相比之下，分子内环化对在芳香环上具有适当亲电试剂的对称苯甲酰胺非常有效，例如97和98（图7，等式（5））。在这些底物中，芳环的快速旋转有助于在alpha;-氨基自由基消亡之前捕获，从而以良好的产率提供苯并吲哚嗪酮99和苯并喹嗪酮100。

方案7

方案7

Undheim及其同事将这种方法应用于邻碘苯保护的胺杂环（表6），这不仅消除了酰胺旋转受阻的问题，而且还通过氢解促进了产物的轻度脱保护26。2-碘苯甲胺还生成了更具反应性的alpha;-氨基中间体，与使用2-碘苯甲酰胺进行的反应相比，该中间体提供了更好的产率，所需的亲电试剂当量更少。将该方法应用于更复杂的杂环底物，由于竞争性还原和端粒化产物，导致产率降低，这归因于alpha;-氨基自由基的不稳定。

表6 氮杂环的自由基同源性

Robertson及其同事证明，乙烯基自由基在含氮杂环中也会发生1,5-H原子移位；然而，由此产生的alpha;-氨基自由基迅速与侧链乙烯基取代基在分子内形成C–C键（图8，等式（6）、（7））27。这种优雅的级联、自由基转位/环化被应用于吡咯利西啶生物碱112a和114的合成，并真正展示了这种方法快速有效构建复杂分子的能力。值得注意的是，在111的环化反应中，非对映选择性非常高（93:7），而在113的环化反应中，只观察到一种异构体。

方案8

Ito及其同事还开发了一种类似的工艺，通过1,5-氢原子易位直接将氮杂环功能化；然而，他们的方法使用二碘化钐作为还原剂（表7）28。钐和氢化锡的方法是互补的，通过分别与羰基化合物或烯烃反应，提供与氮相邻的直接功能化。作者提出，钐介导的机制是通过(i)SmI2对2-碘苯基脱碘以提供芳基，(ii)分子内1,5氢原子转移以产生alpha;-氨基自由基，以及(iii)SmI2对alpha;-氨基自由基进行单电子转移以提供alpha;-氨基有机钐阴离子。将alpha;-氨基有机钐亲核加成各种不同的亲电试剂，如烯化酮、异氰酸酯和异氰酸酯，以良好的产率提供预期的产物。这种化学的价值体现在吡咯烷101与2,6-二甲酰异氰酸酯和环己酮的三组分偶联中，以优异的产率提供118（表7，条目3）。这些条件为含氮杂环的金属化提供了一种替代程序，如第2节所述，通常通过烷基锂/TMEDA脱质子来实现。

表7钐介导的氮杂环的同源性

与通过1,5氢原子转移生成alpha;-氨基不同，最近报道的两种方法直接获得所需的N-杂环自由基中间体。首先，吉田在“阳离子池”化学领域的开创性工作最近被应用于自由基介导的C–

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