丙二酸二乙酯的一般和轻度铜催化酰化外文翻译资料

 2023-05-30 09:05

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丙二酸二乙酯的一般和轻度铜催化酰化

描述了用于合成丙烯醛芳族化合物的一般方法。 在存在Cs2CO3和催化剂（I）碘化物和2-苯基苯酚衍生物-芳基丙二酸二异氰酸酯存在下，芳基碘和丙二酸二乙酯的偶合。化学反应条件和高水平的官能团相容性使其成为以前方法的有吸引力的合成替代物。

近年来，我们开发了用于酰胺，胺，含氮杂环，酰肼和酚的芳基化的铜催化方法。由铜盐介导的活化亚甲基化合物的芳基化是一个已经确定的方法，可追溯到1929年的Hurtley反应的发展。自此以来，已经有许多关于该方法的变体的报道，但是通常只有通过具有吸电子基团的芳基卤化物或能与铜配位的邻位取代基。这些反应通常在非挥发性和/或高毒性溶剂（例如DMSO或HMPA）中运行。此外，通常需要在偶联之前制备烯醇化物（通过使用氢化钠或烷醇钠将丙二酸酯去质子化）。也许最不吸引人的是，在几乎所有情况下，必须使用化学计量或甚至过量的铜盐。1993年，Miura等报道了使用无阻尼芳基碘化物的丙烯腈，氰基乙酸乙酯和乙酰丙酮的铜催化芳基化。然而，它们的体系需要苛刻条件（DMSO，120℃），在该条件下丙二酸酯易于分解（通过酯水解和随后的快速脱羧）。Konopelski和他的同事们最近开发了一种铜催化的丙二酸酯芳基化，但底物范围是有限的（只有邻卤苯酚和邻卤代苯氧基是反应性的），并且必须使用空气敏感的CuBr。因此，迄今为止，没有提供使用催化量的铜的R-芳基丙二酸酯的通用方法。由于这种化合物作为重要的合成中间体和治疗剂的潜力，我们着手开发一种通用和温和的催化方法，可以方便地获得各种各样的R-芳基二酯，可以进一步操作到无数的所需的产品。

我们调查的一个重要的初步目标是找到一种不同于可能影响所需反应的氢化钠（或醇盐）的碱。可溶性有机碱如三乙胺，N-乙基二异丙胺（Hunig碱）和DBU（二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯）完全抑制了反应，可能通过饱和铜的配位球。18筛选常用无机物碱基，发现使用Cs2CO3对于反应的成功至关重要。K3PO4的效果相当低，而K2CO3和Na2CO3完全没有反应。

在确定最佳碱的情况下，对各种添加剂对反应的影响进行了调查。在发现的有效配体中，我们发现酚类加速反应，一般允许较低的反应温度需要避免过度的产品分解。使用苯酚本身导致显着量的二芳基醚形成，而具有大的邻位取代基（tBu，iPr）的酚减缓了丙二酸酯芳基化反应相当。发现2-苯基苯酚（邻羟基联苯）不妨碍所需的反应进行，但C-O键的形成仅在非常小的程度上发生。此外，从实际的观点来看，2-苯基苯酚是几乎无臭的结晶固体，其毒性远远大于其它酚类。事实上，它的钠盐已被用作柑橘类水果的防腐剂几十年，因此它是非常便宜的，可从众多的商业来源获得。

在惰性气氛（方案1）中，在催化量的碘化铜（I）和2-苯基苯酚存在下，通过在THF（70℃）中加热芳基碘，Cs2CO3和丙二酸二乙酯的混合物（方案1）丙二酸酯可以以良好至良好的收率得到（表1）。需要2倍过量的丙二酸二乙酯（相对于碘化物）以合理的方式使反应完成多少时间。我们发现该反应可以在较高的温度下运行，仅使用少量过量的丙二酸酯；然而，这些反应条件导致不可接受的量（通常为10％）的脱羧产物。

丙二酸芳基化使用各种芳基碘化物，包括富电子（条目8）和杂环（条目6）平滑地进行。即使是空间位阻的2-碘异丙基苯（入口4）也可以转化为所需的产物，尽管需要10mol％的CuI和15mol％的2-苯基苯酚以促进完全转化。重要的是，钯不相容的官能团具有良好的耐受性（条目，然而该方法不是没有其缺点。在这些条件下，芳基溴基本上是不活泼的。另外，在邻位含有某些官能团的基底（例如，-NO2，-OH，-NH2）是有问题的，可能是因为形成了非活性的铜络合物。此外，在选择的情况下，配体芳基化反应与所需的反应竞争，从而降低总产率。最后，产物分解（得到R-芳基乙酸酯）没有被完全抑制，芳环上具有吸电子取代基的产物是更容易脱羧。

叔丁基丙二酸乙酯的烷基化衍生物和相应的巴比妥酸

将甲基，乙基和烯丙基引入到叔丁基丙二酸乙酯中。通过与尿素的缩合，从这些酯以低产率制备了5-甲基-5-叔丁基和5-烯丙基-5-丁基巴比妥酸。从叔丁基巴比妥酸和烯丙基溴制备了后者巴比妥的5-乙基-5-叔丁基巴比妥酸（以更好的产率）制得。将麻醉活动与已知标准（杏仁）进行比较。

其中一个取代基是叔丁基或其他叔基的5,5-二烷基巴比妥酸显然没有以纯形式描述。这主要是由于难以合成相应的二取代的丙二酸酯，其先前已经完成了，如果有的话，产率太小，不能令产品令人满意的表征。其次，某些纯的叔丁基-烷基-丙二酸酯与尿素凝结非常缓慢（如我们已经发现的），这使制备的巴比妥酸还是比较困难的。

在相对较好的叔丁基丙二酸的产率合成后，希望第二烷基的取代尽管有明显的障碍，但可以令人满意地在相应的酯中得到。烯丙基，乙基和甲基衍生物的适度产率的制备现在已经通过常规方法的适当修改进行。本报告的目的是描述这些制剂，以及相应的巴比妥酸的用途。

通过该方法将酯与尿素的缩合产生了微量的5-烯丙基-5-叔丁基-5-乙基-5-叔丁基巴比妥酸，以及相当大量的5-甲基衍生物。只有这些中的第一个和最后一个都是纯的，但是通过生物测定在小鼠中已经显示出乙基衍生物（几乎可以肯定地）在粗产物中存在。烯丙基衍生物在十二年前由（MTB）通过烯丙基溴和5-叔丁基巴比妥酸的反应，其数量足以用于表征和生物测定。将描述该准备。该产物与从丙二酸酯获得的产物相同。

实验部分

丁基丙二酸乙酯-通过1939年成功使用的方法制备叔丁基丙二酸，在1947-1949年期间一再尝试，但没有成功，尽管在本实验室和David博士中重复检查了1939-马恩卡罗特化学工厂有机研究实验室的M. Jones博士。最终放弃了Wideqvist相当令人满意的方法制备相应的乙酸酯，这涉及甲基碘化镁与异丙基丙二酸乙酯的反应，然后进行水解。叔丁基丙二酸乙酯的产率约为（50％（Wideqvist报道37％），bp 98-101°（10毫米），通过钾盐转化成丙二酸，产率为80- 90％，酸性钾丙二酸盐通过用盐酸半中和作为白色结晶物质从二钾盐水溶液中沉淀，加入另一当量的酸溶解，分离纯化丙二酸如上所述。丙二酸具有中性当量80.9（理论80.0），在165-157℃下缓慢气体逸出熔化;脱羧得到粗产物，其以良好的产率转化成叔丁基乙酰胺，通过与该混合物相混合由Homyer等人描述，因此，异丙酸与1939年所述的产品相同。

乙基烷基叔丁基丙二酸酯-二取代的丙二酸酯是通过Wallingford，Thorpe和Homeyer的方法制备的，其中在密封烧瓶中进行与乙基溴和甲基碘的反应的修改，以避免损失低沸腾反应物。将粗产物在约95％乙醇中用约10％的氢氧化钾（约10毫升每克酯），以实现单取代酯的选择性皂化。叔丁基丙二酸二乙酯本身在这些条件下在5小时内实际上完全皂化。甲基衍生物在5小时内反应明显，但是在一次处理后，从粗产物中获得未皂化的酯的27％的回收率。类似的处理回收材料剩下46％未被标注。假定该产物不含单取代酯。乙基和烯丙基衍生物对水解具有更强的抗性，当使用沸腾的醇式氢氧化钾处理粗产物三至四天时，在每种情况下都可获得20％的未皂化的酯的回收率。

除了不变的酯和叔丁基丙二酸之外，这些粗二取代酯中的每一种的皂化产生了相当数量的具有预期为半皂化酯的性质的液体产物。这些产品没有被描述。单取代酯不能产生多于这种产物的痕迹。

将烯丙基-叔丁基丙二酸乙酯作为未皂化的分离物从用沸腾的酒精钾盐处理粗酯的三天处理中回收。它在2mm下平滑蒸馏，浴温100℃。产率为3.0g。 基于在起始时采取的叔丁基丙二酸乙酯约20％，元素分析值，C14H24O4：C，65.59; H，9.44。实测：C，66.04,65.75; H，9.27,9.46。

从粗产物中回收乙基叔丁基丙二酸乙酯，并按与烯丙基衍生物相同的方式蒸馏。产量为4.0g（20％），沸点 90℃（3 mm），元素分析值对于C18H24O4：C，63.89; H，9.90。实测值：C，63.94,63.74;H，9.89,9.64。

在将粗酯通过酒精钾盐处理5小时后，纯化得到甲基叔丁基丙二酸二甲酯，回收未皂化部分（回收率为27％），重复水解步骤5小时（回收率为46％）。 产量为3.5g（13％），b.p100°（5 mm）; n 1.4291。 连续分数的折射率。元素分析值 C18H22O4, C: 62.57; H, 9.63。实测值:C, 62.29, 62.05; H, 9.40, 9.50。

烷基和丁基巴比妥酸-酯与尿素的缩合通过Fischer和Dilthey的方法12的改进来进行，即通过将酯与稍微过量的干脲的混合物大约回流2.0M乙酸钠溶液（约6ml，每克酯）约24小时。蒸馏出大部分酒精，将冷却的残余物溶于水（10-20毫升每克酯），并且通过一系列提取获得“二取代的巴比妥酸级分”：用等体积的乙醚将水溶液（PH11.7）萃取两次，以除去未改变的酯;解决方案然后用2M NaHZPO将其升至pH9.0，用K2HPO4将HPO4离子的浓度调节至2.0M，并将体积调节至75ml。用2 MK2HPO4;然后将该溶液通过系统多重分数醚和2.0M K2HPO4，使用四批各溶剂和体积比25ml，乙醚/ 75毫升水。在该系统中，5-烯丙基-5-叔丁基巴比妥酸的分配系数为约20，约为5-甲基-5-叔丁基衍生物的分配系数为约10，而5-叔丁基巴豆酸本身为1.0。二取代的巴比妥酸积聚在醚池中，任何单取代的衍生物或其它相对强酸性的副产物积聚在水池中。通过蒸发乙醚将粗产物回收所需产物，并从甲醇中重结晶纯物质。

5-甲基-5-叔丁基巴比妥酸，通过分配方法分离的粗制“二取代巴比妥酸级分”（164mg）得到120mg（15％收率），f，甲醇的白色结晶产物;熔点 268-270（打开或密封毛细管），反复重结晶时不变。阿尔纳计算 C9H14N2O3：C，54.52; H，7.13;N，11.13。实测值：C，51.30,54.09; H，6.71,6.82;N（Dumas），14.09,14.01。

在小鼠中测试该巴比妥酸的麻醉活性。腹膜内给药量高达300 mg./kg，不能产生均匀的麻醉效果或其他症状。既然似乎毫无疑问这个产品的身份，我们目前在亏损，以解释这些结果。通过与密切相关的化合物的类比，我预计这种剂量会很大。

类似地获得5-乙基-5-叔丁基巴比妥酸，但是不能通过从甲醇或二氯乙烯中结晶得到纯的。粗制“二取代巴比妥酸馏分”共29毫克。从1.8克的二取代的丙二酸酯（其中大部分被回收）溶解在稍微过量的0.48N NaOH中，然后稀释至0.1N，并通过腹膜内注射到20克小鼠中测试催眠活性。剂量为3.0 mg。在一只小鼠中产生轻微的共济失调。在另一只小鼠中，剂量为11.3mg。引起“轻手术”麻醉，在注射时间为l13分钟，持续数小时。我们认为这是在11.3mg中存在几毫克（例如2至4毫克）的寻求二取代的巴比妥酸的良好证据。的原油，因为以前的制备历史规定了任何其他二取代的巴比妥酸的存在，没有已知的合成副产物可能显示出明显的催眠活性。

丙二酸二乙酯选择性单烷基化，氰基乙酸乙酯和丙二腈使用掩蔽组进行第二酸性氢

尽管在过去的25年中，通过使用酰胺碱，百年二乙基丙二酸酯和相关化合物的百年烷基化化学已经有所减弱，但它仍然在今天的有机合成中得到广泛的应用。1对于某些目的，例如，高度官能化的化合物含有四元中心2-4或大规模合成小分子丙二酸酯化学仍然是选择的方法。丙二酸二乙酯和相关化合物的选择性单烷基化有时可能是有问题的，因为单烷基化产物比原料更亲核。在丙二酸二乙酯的情况下，使用中等过量的亲核试剂通常很好地解决了这个问题，但是对于氰基乙酸乙酯的选择性单烷基化需要更大的过量，因为形成四元中心的空间位阻减小，问题是甚至更加严重的丙二腈.1有时可以通过使用其四烷基铵盐5或通过将1与相应的醛或酮缩合并还原产物来避免1的烷基化，但是这些方法并不总是适用。8我们现在向适用于丙二酸二烷基酯，氰基乙酸烷基酯和丙二腈的问题报告了一个非常简单，一般和环境敏感的解决方案。

当我们尝试制备2,6-二氰基二庚酸二乙酯（3）（方案1）时，实现1的单烷基化的问题变得非常真实。化合物3曾在1899年以前报道过一次。这是副产品（无报告产率）在1-氰基环丁烷羧酸乙酯的制备中（4）用1,3-二溴丙烷（2）烷基化1。近一个世纪以后，我们是相信我们可以找到可以从1和2获得良好产率的条件，特别是知道可以获得1,1,5,5-五烷基四羧酸四乙酯，3的四酯类似物在大约过量的丙二酸二乙酯中产率约为60％。然而，在任何情况下，不能以超过12％的产率获得3我们尝试的条件通常，当使用化学计量量1时，仅得到4；当使用大量过量的1时，主要产品为5，衍生自1.11-13的自缩合这些结果通过各种各样的反应条件是一致的，其他1,2-和1,3-二卤化物给出类似的结果。涉及其他断开连接的路线3证明同样不令人满意。

我们发现，如果1的酸性氢原子之一暂时被掩蔽，则可以抑制1的环烷基化和自缩合。最近报道，烯丙基可以用作丙二酸二乙酯的第二酸性H的掩蔽基团，但其去除需要2当量的（i-Pr

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