改进的基团贡献参数集，用于将溶解度参数应用于熔体挤出外文翻译资料

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European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 85 (2013) 1191–1199

改进的基团贡献参数集，用于将溶解度参数应用于熔体挤出

Susann Just a , Frank Sievert bb, Markus Thommes a , Jouml;rg Breitkreutz a*

a Institute of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Heinrich-Heine-University, Duuml;sseldorf, Germany

bbratiopharm GmbH, Ulm, Germany

摘要：

热熔挤出对于生产无定形固溶体越来越重要；同时，评估药物在聚合物中的溶解度越来越需要预测工具。Hansen溶解度参数法(SP)因其对液体混溶性的预测能力以及某些无定形固体在液体溶剂中的溶解度而广为人知。通过单独使用分子结构，基团贡献(气相色谱)方法允许计算Hansen SPs。可利用的气相色谱参数集来自液体和聚合物，它们与预测的对象固体药物的溶解度相冲突。本研究从基于液体的表面活性剂向其在固体溶质中的应用迈出了一步。仅在已发表的固体药物和赋形剂的实验性汉森标准物质的基础上，开发了新的气相色谱参数集。与vanKrevelen/Hoftyz、Beerbower/Hansen、Breitkreutz和Stefanis/Panayiotou建立的参数集相比，新的气相色谱参数集为溶解度实验(相关系数r = -0.87至-0.91)以及熔融挤出物和流延薄膜的文献数据(r =- 0.78至-0.96)提供了最高的总体预测能力。

关键词

部分溶解度参数；基团贡献法；热熔挤出；固体药物溶液；聚乙二醇

1.引言

随着微溶活性药物成分(APIs)数量的增加，热熔挤出作为一种生产固溶体的技术出现了[1-3]。在挤出过程中，原料药、载体或两者在升高的温度和压力下熔融并充分混合。在所得的固溶体中，药物与载体在分子水平上相互作用，形成均一新的结晶混合物，由此可克服溶解度受限的生物利用度问题[4，5]。根据最近的研究结果[6-8]，这项工作提到的固溶液为单相系统，其中药物分子分散在结晶和无定形载体(玻璃溶液)中。

优选在药物开发的早期阶段设计合适的剂型。在这一阶段，可利用和可负担的原料药数量是有限的。需要找到最有希望与新的原料药形成固溶体的载体的方法。预测方法可以通过减少反复试验的次数来加速这种选择。

溶解度参数(SP)，有时被称为“内聚力参数”，被越来越多的科学和实用领域用来估算各种有机液体、聚合物甚至某些固体的相互作用能力和溶解度[9-12]。SPs的发展及其应用的许多其他例子可以在文献中找到[13，14]。

希尔德布兰德（Hildebrand）最初的溶解度参数概念将其定义为总内聚能除以摩尔体积（公式（1））。

（1）

与希尔德布兰德参数相反，汉森SPs适用于电缆与物质之间的相互作用，除了分散力外，还通过氢键或相当大的极性力相互作用，因此表现出不规则的溶液行为[15]。尽管有该术语，但SP的定义仍未涵盖固体物质溶解度的测定。没有考虑混合之前从固态晶体到液态的相变以及熵对溶解度的影响。SP通过使用内聚力能作为相应液体中分子间吸引力的量度，预测了焓对混合能的贡献。因此，当涉及不同物种之间的相互作用时，它依赖于化学相似性规则。在固体剂型中，作为熔融挤出物、喷雾干燥粉末或聚合物薄膜时，药物可以转变成其无定形状态，但仍不与聚合物基质相互作用。固体分散体的这种情况被描述为固体无定形悬浮液。关于固体分散体的应用，标准普尔（SP)在分子水平上估计了药物和聚合物之间的相互作用程度，这是溶解度的一个重要条件。它不能提供两种化合物混合后固态的直接信息。

到目前为止，还没有一种完全实验性的方法来测定固体的汉森标准物质。半经验方法通常集中于确定希尔德布兰德SP，使用荧光光谱[16，17]，特性粘度[16]或机械特性[18]。汉森标准普尔指数是用溶液量热法[19]或逆气相色谱法的实验数据计算出来的。

为了减少实验工作量，发展了气相色谱法，仅根据分子结构来估计希尔德布兰德[22，23]或汉森SP [24-26]。尽管允许快速计算SPs，但现有的参数集是基于几乎没有任何药物化合物(剂型开发过程中后续预测的目标)而开发的，而不是基于有机溶剂集。“最佳选择方法是那些最能代表所考虑材料的使用情况的方法”[27]；在汉考克之后，新的气相色谱参数应该仅基于固体药物和赋性剂来开发。新参数集的适用性应适用于开发集中未包括的固体物质。作为药物分子中常见的亚结构，选择了六种单取代和二取代苯衍生物，以测试所计算的参数集是否能够区分相似的结构。作为药物化合物，非诺贝特、卡马西平、伊曲康唑和萘普生应该测试更加复杂分子的预测能力。要预测的溶解度数据应该通过面向应用的实验产生，优选热熔挤出。

2.材料和方法

2.1 .汉森溶解度参数的计算

汉森SPs由色散参数、极性参数和与氢键相关的部分参数组成；所有这三个都可以从相应分子力[24]的气相色谱参数以及摩尔体积[28]来估计。通过这两种方法的结合，可以根据方程计算出部分标准贯入点。(2)-(4)[29].

（2）

（3）

（4）

Vi表示摩尔基团i对液态摩尔体积的贡献。Fd、Fp和Eh被定义为第一组结构的分散力、极性和氢键对内聚能的贡献。根据Hansen的观点，氢键参数包含其他两个参数[30]没有涵盖的所有能量贡献。因此，这三个部分参数加起来就是一维的总汉森点。（方程式(5))，等于希尔德布兰德内聚力参数(方程式。(1))。

（5）

两种化合物的计算值和实验值之间的差值由公式计算得出。（6）作为欧几里得距离。

（6）

下标1表示小分子，下标2表示聚合物。

用已发表的参数集计算三维速度，是基于范·克莱文／霍夫泰泽[24],比尔沃/汉森[31]，布莱特克鲁兹[32]，和斯特凡尼斯/帕纳伊奥托[26]各自的文献。每个参数集的预测能力反映在按顺序排列不同药物和聚合物对的能力上。为了对其进行评估，皮尔逊相关系数是从药物和聚合物的汉-森SPs的欧几里得距离和实验确定的溶解度数据来计算的。

2.2 .开发新的群体贡献参数

实验性衍生的26种汉森SPs药物和药用赋形剂取自文献，称为“扩展的汉森溶解度参数”[33]。具体参考文献见表2。作者测量了化合物的熔化热和温度，以计算理想摩尔分数溶解度；此外，测定了在25℃下在各种溶剂和具有已知汉森SPs的溶剂混合物中的溶解度。使用费多斯的气相色谱方法[28]估算了假设液态纯固体的摩尔体积。实验和理想摩尔分数溶解度给出了活性系数的对数，该对数最终通过多元线性回归与药物的部分SPs相关联。作为例外，在萘的情况下，40℃下的溶解度数据用于回归。然而，由于两个原因，该物质被包括在用于推导新的气相色谱参数的开发集中。萘的溶解度是在10至75℃的几个温度下测量的，包括在25℃下，当与溶胶的熔点有关时，溶解度峰不随温度而移动。此外，用于多元线性回归的有机溶剂的摩尔体积和SPs已在25℃下测定。一些作者提供了“扩展的汉森SPs”的几个值。在任何可能的情况下，从三参数模型中导出的参数(以lnX2为因变量)和弗洛里-哈金斯尺寸校正项被选作本研究的参数。如果不可用，取不带弗洛里-哈金斯项的值。对于四种物质(扑热息痛、吡罗昔康、尼氟酸和甲氧苄啶)，使用酸性和碱性部分参数和从四参数模型中计算出氢键参数

气相色谱参数[32]被用作迭代改进的起始组。它包含部分参数和摩尔体积的组值。在每个迭代步骤之后，用新的组值计算三维空间点，并与文献中的汉森空间点相关联。

2.3 .聚乙二醇中的平衡溶解度

药物和赋形剂按原样使用:乙酰水杨酸(德国达姆施塔特，VWR International)、苯甲酸(德国海尔赛，Rie-del-de Hain)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和水杨酰胺(德国施坦海，Sigma-Aldrich)、水杨酸(德国格鲁辛，费尔苏姆)和申报分子量为600、1000和4000的聚乙二醇(德国克拉里昂，法兰克福/梅因，多聚乙二醇)。非聚合物质的纯度为99%或更高。

溶解度是在聚乙二醇600中的25.0℃plusmn;0.5℃和聚乙二醇600以及聚乙二醇4000 (n = 4-6)中的65.0℃plusmn;0.5℃下测定的。恒温是由恒温器产生的。将聚乙二醇和足量的药物放入烧杯中，用搅拌器搅拌以150转/分10转/分的速度划桨。通过0.45 m孔径的聚丙烯滤器用注射器进行取样。离心或过滤的样品中的药物是可比较的，过滤材料上的吸附可以忽略不计。取样设备在使用前被加热。在预试验中，4天后达到平衡溶解度。药物在软化水中溶解后，通过紫外光谱法(Spekol1500，Analytik Jena，德国)进行定量。校准曲线的测定系数大于0.99；截距与零没有显著差异(n=4,)

2.4 .凝胶渗透色谱法

凝胶渗透色谱是在配备有HHR-5.0毫米(内径)times;8厘米(长)和两个粘度计7.8毫米(内径)times;30厘米(长)色谱柱的粘度计GPCmax VE2001系统上进行的。柱温保持恒定在60℃。使用二甲基甲酰胺(0.1 M氯化锂)作为洗脱剂，流速为1毫升/分钟。使用粘度计VE 3500 RI检测器，并将其保持在40℃的工作温度。该系统用聚苯乙烯标准品校准，其分子范围为575克/摩尔至3.114.000克/摩尔。多分散性Q由重均摩尔质量与数均摩尔质量之比计算。

2.5.温度稳定性--傅里叶变换红外光谱

将测试物质和不同聚乙二醇的物理混合物加热至各自测试固体熔点以上50℃，至少30分钟。如果是固体，用研钵和杵轻轻研磨冷却的熔体。样品用傅里叶变换红外光谱法进行分析(美国沃尔瑟姆公司的光谱一，带有原子还原装置)，并与纯化合物的光谱进行比较。

2.6 .卡尔-费歇尔滴定法

将聚乙二醇600和水杨酰胺在聚乙二醇600中的溶液在20℃和97%室温下储存24小时。此外，从用于溶解度测量的容器中取出相同聚乙二醇600和水杨酰胺溶液的样品，以检查水含量在储存6个月后是否增加或在溶解度实验期间4天内是否增加。纯物质已储存在室温和湿度下(未进一步测定)；控制温度制备溶液。将各约600毫克的样品分散在等体积的甲酰胺(德国西耳泽，里德尔-德海恩，赛耳泽)和甲醇(德国西耳泽，赛耳泽)的混合物中，并通过加入赛耳-醇组分5(德国西耳泽，赛耳泽，里德尔-德海恩)进行滴定。用卡尔·费歇尔滴定仪V20(梅特勒-托利多公司，德国吉昂)一式三份进行测量。

3.结果和讨论

3.1 .开发新的群体贡献参数

表1总结了修改后的气相色谱参数值。在起始组中引入六个新组,改善了开发组中赋形剂和原料药的计算。如在前面的参数集[34]中所做的那样，通过结合相邻的羧基和氨基来考虑由于介晶现象导致的羰基化合物的反应性降低。在这里，它被进一步分为仲和叔甲酰胺。第三和第四组说明了脂肪族和芳香族以及相邻羧酸反应性的差异。苯基参数比单羟基函数更好地描述了对位取代的羟基函数。第六组区分芳香族和脂肪族氯取代基。一些基团参数是从少数分子结构中推导出来的。对于酯、醛、醚、硫醚和3-4环，甚至只发现一种结构。必须谨慎使用这些值，并且必须寻求进一步的验证。

表1.新的气相色谱参数和相关的摩尔体积（*新引入到模型中），其中n为相应基团参数的结构数

尽管这些介绍更好地代表了药物分子中的化学结构和原子间相互作用，但它们清楚地表明，仅基于分子结构的模型很难精确预测分子的整体极性和氢键能力。因此，气相色谱参数不能提供定量溶解度预测，但在没有其他数据可用时，可以支持物质选择。

根据溶解度参数的主要定义，摩尔体积是指物质的液态。即使研究了固体的溶解性，溶剂和溶剂分子的混合步骤也发生在相变之后。因为摩尔体积的气相色谱值是从液体[35]的大量实验数据中得出的，所以它们与初始参数组相比保持不变。

完成气相色谱值的迭代拟合后，预测值和实验值的最高符合度汉森标准普尔给出了、和的相关系数分别为0.928、0.928和0.898(表2)。氢键参数的贡献经常被讨论，因为氢键遵循互补原理，而不是在溶解度问题中占主导地位的相似性规则。因此，建议将分为酸性和碱性成分，从而产生四参数SP模型[36]。有两个原因在本研究中使用三参数模型。关于新气相色谱参数集的开发，现有的四参数模型的实验数据比三个部分参数的实验数据还要少。此外，氢键参数仍然给出关于氢键能力程度的信息。

表2.根据新的气相色谱参数计算的汉森标准物质与实验得出的扩展汉森标准物质的比较(单位为兆帕1/2)

小的欧几里德距离表明预测的和实验的汉森SPs之间高度一致。对于开发集，欧几里德距离以1毫帕1/2的步长从1毫帕1/2到10毫帕1/2进行分类，并为每一类计算相应的物质。得到的频率分布(图1)显示美洛昔康(9.1毫帕1/2)和罗非昔布(5.2毫帕1/2)由于其高欧几里德距离而难以预测。美洛西-卡姆含有一个高

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