维生素D与抑郁症：细胞和调控机制外文翻译资料

 2023-03-25 08:03

维生素D与抑郁症：细胞和调控机制

摘要：抑郁症是由谷氨酸增加导致神经活动的改变引起的，谷氨酸驱动兴奋性神经元，可能是GABA能抑制神经元活性和数量下降的原因。兴奋性神经元和抑制性神经元之间的这种失衡可能导致抑郁症的发生。在细胞水平上，抑制神经元内钙离子浓度的增加是由NMDA受体(NMDARs)进入增加和肌醇磷脂信号通路的激活所驱动的，该信号通路产生三磷酸肌醇(InsP3)，从内库释放Ca2 。氯胺酮和东莨菪碱抑制NMDAR和东莨菪碱抑制驱动InsP3/Ca2 途径的M1受体，减轻了这两条途径在驱动Ca2 升高的重要性。钙离子的增加不仅会导致抑郁症，还可能解释为什么抑郁症患者患阿尔茨海默氏症的可能性很大。Ca2 水平升高可能刺激抗体的形成，从而导致阿尔茨海默病的发生和发展。目前尚不清楚维生素D对减轻抑郁症有何作用。表型稳定性假说认为，维生素D通过降低造成抑郁的神经元内升高的钙离子水平而起作用。维生素D的这种作用依赖于其维持降低Ca2 水平的Ca2 泵和缓冲器的表达的功能，这可能解释了它是如何减少抑郁症的发生的。

  1. 前言

抑郁症有两种形式，单相抑郁和双相抑郁(BPD)。在BPD的病例中，抑郁和躁狂交替出现。BPD的抑郁状态与单相抑郁症相似，因为它们都对抗抑郁剂如氯胺酮和情绪稳定剂锂(Li )有反应，但目前仍不清楚它们是否由相同的遗传和病理生理缺陷引起。在这篇综述中，假设BPD和单相抑郁如重度抑郁障碍(MDD)在抑郁状态上有相似之处。维生素D缺乏与这两种形式的抑郁症都有关联，但目前还不清楚这种情况是如何在细胞水平上发生的。

为了描述维生素D是如何发挥作用的，有必要了解维生素D信号通路的特性(图1)。维生素D的活性形式是1alpha;，25-二羟基维生素D3[1alpha;，25(OH)2D3]，它是由许多不同组织中发生的一系列反应形成的。阳光作用在皮肤上，通过7-脱氢胆固醇的光解启动维生素D3(胆钙醇)的形成(Holick等人，1980年)。维生素D3进入血液，并被转移到肝脏，在那里，维生素D-25羟化酶(由CYP27A1基因编码)将羟基添加到C-25位置，形成25-羟基维生素D3[25(OH)D3]，它是活性维生素D的直接前体。25(OH)D3随血液进入多种类型的细胞，其中25(OH)D3-1alpha;-羟化酶(由CYP3编码)进入细胞核激活大量基因(图1)。在这篇综述中，我将使用术语维生素D，要将它理解为是包含一些相关成分的维生素D信号通路。

为了了解抑郁症的病理生理机制，以及维生素D如何起到预防抑郁症的作用，有必要探讨是什么导致了神经功能的改变，从而导致情绪的改变。为了探索维生素D如何预防抑郁症，有必要提出一个假说来解释细胞内功能失调的神经元信号系统的本质。在下文中提出假说，神经细胞钙离子水平的增加是导致抑郁症发病的主要因素。维生素D通常起到维持Ca2 稳态的作用(Berbridge，2015a，b)，这表明维生素D缺乏引起的Ca2 持续增加可能是抑郁症发生的原因之一。

  1. 抑郁症的神经回路功能障碍

越来越多的证据表明，抑郁症是由于不同大脑区域之间交流方式的改变而发生的(Fitzgerald等人，2008年)。抑郁症患者额叶、颞叶皮质和脑岛的神经活性下降。此外，小脑、皮质下和边缘区域的活动减少。大脑区域之间的这种交流实际很大程度依赖于神经元彼此同步振荡。这种振荡活动的一个例子是快速伽马振荡(20-80 Hz)。这种同步的大脑节律依赖于兴奋性神经元和抑制性神经元之间的密切相互作用。兴奋性神经元释放谷氨酸，不仅使其目标神经元兴奋，而且它们还有激活局部抑制性神经元的侧支末梢，后者释放gamma;-氨基丁酸(GABA)，然后反馈抑制兴奋性神经元。兴奋性神经元和抑制性神经元之间的这些严格控制的相互反馈作用是大脑内神经元交流的一个基本特征，在抑郁症中，这种相互作用可能会因为抑制性神经元的反馈发生变化而改变。在抑郁症患者中，GABA水平下降(Sanacora等人，2004年，Hasler等人，2007年)，这可能是由于在背侧前额叶皮质(Rajkowska等人，2007年)和枕叶皮质(Maciag等人，2010年)中抑制性GABA能神经元的大小和数量减少引起的。这些GABA能抑制性中间神经元在协调锥体神经元的活动以产生大脑节律方面起着重要作用(Klausberger等人，2003年)，在抑郁症中发生改变(Croarkin等人，2011年；Luscher等人，2011年；Ren等人，2016年)。GABA依赖性抑制通路中的这种缺陷可能是导致重度抑郁障碍(MDD)的原因(Levinson等人，2010年)。GABA能神经元的下降可能是由抑郁症中谷氨酸能信号通路活性增加所致(Deutschenbaur等人，2016；Zhang等人，2016a)。例如，BPD患者不同大脑区域的谷氨酸水平升高，如前扣带回或额叶内侧皮质区(Paul and Skolnick 2003；Frye等人，2007；Hashimoto等人，2007；Gigante等人，2012年；Niciu等人，2014；Zhang等人，2016a)，(Paul and Skolnick 2003；Frye et al.，2007；Gigante et al.，2012；Niciu et al.，2014；Zhang et al.，2016a)。在抑郁症患者中，GABA水平下降(Sanacora等人，2004年；Hasler等人，2007年)，这可能是因为在背侧前额叶皮质(Rajkowska等人，2007年)和枕叶皮质(Maciag等人，2010年)GABA能神经元的大小和数量减少了。高水平的谷氨酸会增加细胞内的钙离子水平，导致两种后果。首先，它将增强负责调节神经元活动的紧张性兴奋驱动。第二，钙离子水平的升高减少了蛋白质的合成，这可能是GABA能神经元功能和数量下降的原因，如下文所述。越来越多的证据表明，抑郁症的发生和发展可能取决于神经细胞内钙离子的增加。

  1. 紧张性兴奋性驱动与抑郁

调节神经元活动的紧张性兴奋驱动的异常激活可能是抑郁症患者钙离子升高的原因之一。大脑中同步发生的有节奏的神经元振荡在睡眠或清醒周期中有不同的频率。在清醒期间，有快速的伽马(20-80赫兹)和theta;(4-10赫兹)振荡，然后下降到睡眠期间发生慢得多的delta;(1-4赫兹)和缓慢的振荡(1赫兹)(Berbridge，2014a，b)。这一频率范围由上升觉醒系统调节，该系统由许多不同的神经元组成，主要位于脑干、中脑、基底前脑和下丘脑。除了将大脑从睡眠中唤醒外，它还负责维持清醒状态，并可以调节参与不同类型行为的振荡神经回路的频率。这种上升觉醒系统通过释放乙酰胆碱(ACh)、多巴胺、组胺、去甲肾上腺素、食欲肽和血清素等递质来调节睡眠/清醒周期。其中一些递质，如血清素、多巴胺和乙酰胆碱，在抑郁症中有重要作用(Manji等人，2003年)。

背缝神经核中的5-羟色胺能神经元合成血清素[5-羟色胺(5-HT)]，在海马、前额叶皮质、黑质、伏隔核、杏仁核和外侧缰核中释放血清素。5-羟色胺假说是最早试图解释抑郁症的假说之一，它提出抑郁症可能是由于血清素缺乏所致(斯吉德克劳特1965年；雅各布森等人，2012年)。选择性血清素再摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀和西酞普兰，通过增加血清素水平来缓解抑郁症的症状，血清素水平在大脑中具有两种重要作用(Kobayashi等，2 0 0 8；T h o m p s on n t a l)。，2 0 1 5)。血清素通过增加海马齿状回中前体细胞的增殖来激活神经发生(Malberg等人，2000年)，并且这是神经发生假说的基础，该假说认为神经发生的减少会导致抑郁症的发生(Jacobs等人，2000；Miller和Hen，2015)。

神经发生是前体细胞产生新的功能神经元的过程(ming and Song 2011；Kemmann et al.，2015)。其次，血清素控制着海马和前额叶皮质的兴奋性突触传递(蔡等人，2013年；Thompson等人，2015年)，可能是通过紧张性兴奋性驱动起作用的。血清素的下降可能是由与抑郁症相关的炎症引起的，如后面所述。因此，血清素水平的降低似乎是导致抑郁症的原因之一，如后面所述。

神经递质，如血清素和乙酰胆碱(ACh)，是全局释放的，负责使用各种信号机制激活紧张性兴奋驱动，以控制兴奋性和抑制性神经元的活动，所述神经元相互作用以产生同步的脑节律。例如，ACh通过M1受体刺激磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PtdIns4，5P2)水解，通过降低通透性而有助于Kv7.2和Kv7.3的去极化，Kv7.2和Kv7.3是延迟整流钾通道，通过控制M电流来调节神经元的兴奋性(图1)。此外，PtdIns4，5P2水解后释放的肌醇1，4，5-三磷酸(InsP3)促进Ca2 的释放，从而刺激Ca2 激活非选择性阳离子电流。东莨菪碱可以抑制毒鼠强受体，这一事实突显了乙酰胆碱的重要性(Furey和Dinflts，2006年；Dinflts等人，2013年；Navarria等人，2015年)。在海马CA1区，GABA能中间神经元通过5-HT2A受体(5-HT2ARs)刺激磷脂酶CB水解PtdIns4，5P2，从而关闭超极化M电流。血清素还通过产生InsP3诱导膜去极化，增加Ca2 刺激Ca2 激活的非选择性阳离子电流，从而导致膜的兴奋性(Wyskiel和Andrade，2016)。多巴胺通过D1和D2受体调节环磷酸腺苷(CAMP)的形成，环磷酸腺苷(CAMP)也可调节神经元的兴奋性。神经元钙传感器1(NCS-1)可以防止D2受体在前额叶背外侧的失活。有趣的是，因此，发现了BPD患者NCS-1水平显著升高(Koh等人，2003年)。同样有趣的是，NCS-1促进了InsP3受体1(InsP3R1)对Ca2 的释放，这解释了NCS-1可能有助于抑郁症患者钙离子的升高(Schlecker等人，2006年)。抗躁狂药物锂(Li )抑制了NCS-1的这种刺激作用，进一步支持了InsP3/Ca2 信号通路的升高有助于抑郁症病理的概念(Schlecker等人，2006年)。

考虑BPD紧张性兴奋驱动变化可能起作用的另一个原因是发现两个一直与BPD相关的基因在调节神经元活动方面发挥作用。其中一个基因是CACNA1C，他编码CaV1.2 L型电压敏感钙通道的a亚基(Ferreira等人，2008年；Tesli等人，2013年；Heyes等人，2015；Kabir等人，2016)。该通道的开放产生一个钙离子信号，该信号通过激活HCN通道促进紧张性兴奋性驱动。这种由CACNA1C基因编码的CaV1.2L型电压敏感钙通道的活性增加，提高了神经元的钙水平。CACNA1C基因内的多态性与抑郁症和双相情感障碍都相关(Zhang等人，2013年)，导致Ca2 水平升高(Perrier等人，2011年；ou等人，2015年；Uemura等人，2015；Harrison 2016)。这种CaV1.2L型通道活性的增加令人很感兴趣，因为它可能有助于解释维生素D缺乏和抑郁症之间的关系，如下文所述。增强型CaV1.2 L型钙通道导致抑郁的这种作用产生了一个想法，即抑制这些通道可能会改善情绪障碍(Boal等人，2016年)。钙通道阻滞剂伊拉地平能够治疗双相抑郁的观察结果支持了这种可能性(Ostacher等人，2014年)。另一个基因是ANK3，它编码Ankyrin-G，它起着将KV7.2/KV7.3通道定位到神经细胞膜上正确位置的作用。Kv7.2和Kv7.3是延迟整流通道，它们通过控制M电流来调节神经元的兴奋性(图1)。

这种紧张性兴奋驱动的一个重要特征是，它通常同时适用于兴奋性和抑制性神经元，这种兴奋-抑制(E-I)平衡对于正常的大脑功能是必不可少的(Tao等人，2014年)。通过稳态可塑性的过程，兴奋性和抑制性神经元调整它们的突触强度，以维持这种E-I平衡(McClung和Nestler，2008；Turrigiano 2008；Ren等人，2016)。抑郁症可能是由E-I失衡引起的这一观点得到了以下观察的支持：抑郁症与GABA能抑制性中间神经元的数量减少有关(Klausberger等人，2003年)，这可能是由于BPD患者的谷氨酸能信号通路增加引起的(Paul和Skolnick等人，2003年；Frye等人，2007年；Gigante等人，2012年)。例如，抑郁症患者的不同大脑区域如前扣带回/内侧前额叶皮质区域的谷氨酸水平增加(Frye等人，2007年；Gigante等人，2012年)。除了改变E-I平衡，谷氨酸水平的增加还可能导致与抑郁症相关的Ca2 和活性氧(ROS)水平的增加，如下所述。

抑郁症的发生似乎是由于脊椎突触的数量和连通性的下降，特别是在GABA能神经元中(Duman和Duman，2015；Calabrese等人，2016)。抑制Ca2 通过NMDAR进入的氯胺酮和抑制M受体的东莨菪碱可以恢复抑郁症期间突触生成的下降(Duman和Aghajarian，2012年；Raab-Graham等人，2016；Ren等人，2016；Wohleb等人，2017)。这种正常突触连接的恢复可能是通过氯胺酮降低升高的钙离子水平来实现的，而钙离子水平是抑郁症的一个特征。同样，东莨菪碱的抗抑郁作用(Furey and Drists，2006；Drists等人，2013；Navarria等人，2015)可能依赖于其抑制通过InsP3/Ca2 信号通路起作用的维生素D和毒蕈碱受体来降低Ca2 水平的能力。这可能解释了为什么激活KCNQ通道也可以缓解抑郁症状(Friedman等人，2016)。KCNQ通道将使细胞膜超极化，从而降低神经元过度活动和细胞内Ca2 水平。抑郁症状时高水平的钙激活真核延长因子2激酶，该激酶磷酸化并抑制真核延长因子2，导致树突状蛋白合成减少，并对突触的形成产生负面影响(Sutton等人，2007年)。因此，持续升高的Ca2 可能是抑郁症期间发生的突触数量减少的一个关键病理因素。

  1. 抑郁症患者神经

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